替罗非班在不同入径经皮冠状动脉介入术治疗急性冠状动脉综合征中的出血风险评价

牛锋

454003 焦作，解放军第91医院心内科

·临床研究·

替罗非班在不同入径经皮冠状动脉介入术治疗急性冠状动脉综合征中的出血风险评价

牛锋

454003 焦作，解放军第91医院心内科

目的 探讨替罗非班在不同入径经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗急性冠状动脉综合征(ACS)中的出血风险。 方法 回顾性分析我院ACS患者403例，按照是否应用替罗非班分为替罗非班组和非替罗非班组，评估两组中不同入径PCI的出血事件发生率。结果 桡动脉入径中，替罗非班组与非替罗非班组不明显出血事件发生率的比较差异无统计学意义(6.87% 比5.10%，χ2=0.075，P=0.784)。股动脉入径中，替罗非班组不明显出血事件发生率明显高于非替罗非班组(23.15% 比 9.09%，χ2=4.610，P=0.031)。桡动脉入径中，替罗非班组与非替罗非班组穿刺部位出血发生率的比较差异无统计学意义(1.53% 比 1.02%，χ2=0.064，P=0.799)。股动脉入径中，替罗非班组穿刺部位出血发生率明显高于非替罗非班组(15.74% 比4.55%，χ2=4.006，P=0.045)。股动脉入径中替罗非班组不明显出血事件及穿刺部位出血发生率均明显高于桡动脉入径中替罗非班组(χ2=11.555，P=0.0006；χ2=14.459，P=0.0001)。结论 替罗非班在经桡动脉入径PCI治疗ACS中出血事件发生率较低，且明显低于经股动脉入径，可遵循指南进行个体化合理应用。

替罗非班； 血管成形术，经腔，经皮冠状动脉； 急性冠状动脉综合征； 出血事件

抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)治疗的基石，并贯穿于其发病的急性期甚至终身。大量循证医学证实，ACS患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)围术期合理应用血小板膜糖蛋白(glyco protein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可使其长期获益[1-4]。其中，替罗非班作为非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂具有较强的抗栓作用，其在改善微循环血流及心肌灌注中的显著作用已得到国内外的普遍认可。但因替罗非班存在一定的出血风险，尤其是近年来欧美指南对该药推荐级别做了调整[1-4]，使得部分国内临床医生对其安全性产生了困惑。不同于欧美等国家股动脉入径应用的普遍性，桡动脉入径是我国行PCI治疗的主要途径和特色方案，具有易于止血、并发症少的特点。为进一步评估替罗非班在ACS患者PCI中的出血风险，我们回顾性分析了经桡动脉及股动脉不同入径行PCI治疗的ACS患者的临床资料并总结了出血事件的发生情况，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 临床资料

回顾性分析2012年1月至2016年1月在我院诊疗的ACS患者403例，所有患者均符合美国心脏病协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)制定的相关诊断标准，均于发病后12 h内行PCI术。排除标准：凝血功能障碍、肝肾功能障碍、严重贫血及哺乳期患者。

按照PCI术中是否应用替罗非班将患者分为替罗非班组和非替罗非班组。其中替罗非班组239例，男129例，女110例，年龄58～79岁，平均(64.8±2.5)岁，ST段抬高型心肌梗死 94例，非ST段抬高型心肌梗死86例，不稳定型心绞痛59例，经桡动脉入径131例，经股动脉入径108例。非替罗非班组164例，男87例，女77例，年龄56～80岁，平均(64.8±2.5)岁；ST段抬高型心肌梗死78例，非ST段抬高型心肌梗死52例，不稳定型心绞痛34例，经桡动脉入径98例，经股动脉入径66例。各组患者在年龄、性别、体重、心率、红细胞容积、肌酐清除率及并发症等方面比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

1.2 治疗方法

所有患者均给予常规治疗，包括术前阿司匹林300 mg口服、氯吡格雷600 mg口服，根据ACC推荐PCI中肝素的剂量进行肝素化：联合或不联合GPI分别为50～70 IU/kg 或70～100 IU/kg等。两组患者均为Seldinger穿刺法，其中经桡动脉入径PCI术后即刻拔除鞘管，压迫止血，无出血后采用弹力绷带垫以无菌纱布加压包扎，包扎每2 h减压5 min，术后8 h观察伤口无出血、血肿即可去除弹力绷带及敷料。经股动脉入径PCI术后4～6 h拔除鞘管，局部压迫止血，无出血后弹力绷带垫以无菌纱布加压包扎，6 h后逐渐减压，术侧下肢制动24 h后解除弹力绷带。常规造影后，替罗非班组均接受了国产盐酸替罗非班注射液(欣维宁，批号：H20041165，武汉远大)静脉推注，负荷剂量为10 μg/kg，3 min内推注完毕，继而以0.1～0.15 μg·kg-1·min-1微量泵持续泵入，维持36 h。两组介入手术操作标准和规范严格依照2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南进行诊治实施。住院期间观察两组出血事件的发生情况。研究方案已通过我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较

1.3 出血事件发生情况

根据TIMI出血分级标准评估出现事件[5]：大量出血，包括颅内出血、明显出血使血红蛋白降低>50 g/L；少量出血，包括自发血尿、呕血、可察觉出血，且使血红蛋白降低>30 g/L；不明显出血，血液丢失未达以上标准者。血小板减少定义为血小板计数<60×109/L。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组出血事件情况比较

桡动脉入径中，替罗非班组与非替罗非班组的不明显出血事件发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.075，P=0.784)。股动脉入径中，替罗非班组不明显出血事件发生率明显高于非替罗非班组(χ2=4.610，P=0.031)。股动脉入径中替罗非班组不明显出血事件发生率明显高于桡动脉入径中替罗非班组(23.15% 比 6.87%，χ2=11.555，P=0.0006)，见表2。

2.2 两组不明显出血情况比较

桡动脉入径中，替罗非班组与非替罗非班组穿刺部位出血发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.064，P=0.799)。股动脉入径中，替罗非班组穿刺部位出血发生率明显高于非替罗非班组(χ2=4.006，P=0.045)。股动脉入径中替罗非班组穿刺部位出血发生率明显高于桡动脉入径中替罗非班组(15.74% 比 1.53%，χ2=14.459，P=0.0001)，见表3。

3 讨论

抗血小板治疗是ACS患者行PCI治疗围术期的主要措施，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作为抗血小板聚集的主要药物之一，主要通过阻断血小板聚集最终通路而发挥强大的抗血小板作用，大量循证医学研究如EPIC、EPILOG、CAPTURE及IMPACT-Ⅱ等均证实GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可使行PCI的ACS患者明显获益[6]。其中替罗非班抗血小板具有强效、快速、可逆等优点，在国内外获得广泛应用，10余年来其在中国临床应用已超过100万例，临床实践证实ACS患者PCI围术期给予替罗非班进行强化抗血小板治疗，可明显减少血栓事件并改善患者预后。但近年来，由于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在欧美指南中的推荐级别发生了一些变化，导致部分国内临床医师在实践应用中也产生了一些困惑。因此，了解替罗非班在ACS患者PCI围术期的应用安全性及出血风险，对指导临床合理应用具有重要意义。

表2 两组出血事件情况比较[例(%)]

表3 两组不明显出血情况比较[例(%)]

本研究显示，不论是否应用替罗非班及入径如何，两组大量出血事件、少量出血事件的发生率及血小板计数减少发生率均较低；但替罗非班组股动脉入径者2例(1.85%)出现消化道大量出血，另3例(2.77%)少量出血事件中2例为腹膜后血肿、1例为消化道出血，提示在股动脉入径PCI中出血事件发生率有偏高趋势，且一旦发生均相对较重。本研究进一步显示，桡动脉入径中替罗非班组和非替罗非班组不明显出血事件发生率较低，分别为6.87%和5.10%，两者比较差异无统计学意义，提示替罗非班不增加经桡动脉入径PCI的出血风险。股动脉入径中替罗非班组不明显出血事件发生率高达23.15%，明显高于非替罗非班组，提示替罗非班明显增加经股动脉入径PCI的出血风险。为评估具体出血情况，本研究观察了自发血尿、消化道出血、牙龈出血、皮肤出血及穿刺部位出血发生情况，结果显示桡动脉入径中替罗非班组穿刺部位出血发生率与非替罗非班组均较低，分别为1.53%和1.02%，发生者也多以皮下小范围的瘀血为主，发生率两者比较差异无统计学意义。而经股动脉入径中替罗非班组穿刺部位出血发生率较高，达15.74%，且明显高于非替罗非班组(4.55%)。以上结果进一步证实，替罗非班可明显增加经股动脉入径PCI的出血风险，但出血大多以穿刺部位的皮肤瘀血、穿刺口渗血及穿刺部位的小血肿为主，个别可出现严重的腹膜后血肿及消化道大出血，可能与股动脉穿刺不当、压迫止血困难及替罗非班应用后凝血功能障碍密切相关。近几年来，尽管欧美指南对GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的推荐级别进行了调整，但并未明确指出具体调整的药物，之所以推荐级别有所调整，可能是鉴于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在临床应用中导致的出血事件增加有关，如早期Topol等[7]荟萃分析了1990年以来在41个国家进行的6个随机临床试验(PRISM、PRISMPLUS、PURSUIT、PARAGON-LD、PARAGOD-HD和GUSTOⅣ)，结果显示GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂较安慰剂组或对照组大出血发生率增高。近期ISARREACT研究[8]也显示，在 PCI 术前应用氯吡格雷600 mg 负荷剂量的稳定型冠心病患者中发现，阿昔单抗未影响术后30 d缺血事件，反而增加出血事件。另外，由于近期鲜有关于替罗非班的大型临床研究公布，这也可能是导致国外指南调整GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂推荐级别的重要原因。值得注意的是，国外所进行的PCI大多是经股动脉入径，应用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂以阿昔单抗为主，同时对患者常常采取持续肝素化措施，股动脉入径的穿刺并发症多、压迫止血困难等特点同时加上持续肝素化措施，势必会增加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的出血风险。而我国PCI术主要经桡动脉入径完成，该入径具有压迫止血方便、穿刺并发症少的独特优势，且多年来的应用使得该技术在国内已非常成熟[9-10]；同时在国内替罗非班的应用均根据患者的具体情况进行剂量的合理调整[11]，并按照要求减少肝素的使用剂量。因此，在双重保障下国内经桡动脉入径行PCI尽管应用了替罗非班，但出血风险势必会减少，在本研究中也得到了证实。

总之，在ACS患者中替罗非班在经桡动脉入径行PCI中并不增加出血事件的发生率，而在股动脉入径中却明显增加出血风险。因此，在强化PCI抗栓治疗过程中采用具有中国特色的桡动脉入径可提供更加安全的保障，但仍需遵循相关指南行个体化抗血小板治疗。本研究作为回顾性研究，样本量仍偏少，且未从生化层面观察血小板聚集率的变化，是本研究的不足和局限，在后续的研究中我们将逐步完善。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

Evaluation of bleeding risk in patients with acute coronary syndrome treated with tirofiban after different percutaneous coronary interventions

NiuFeng

DepartmentofCardiology，the91HospitalofPLA，Jiaozuo454003，China

NiuFeng，Email：niufengdp@163.com

Objective To explore the bleeding risk in patients with acute coronary syndrome(ACS)treated with tirofiban after percutaneous coronary intervention(PCI)with different approaches. Methods Retrospective analysis of 403 patients with ACS in our hospital was performed.According to whether tirofiban was used，those patients were divided into the tirofiban group and the non-tirofiban group.The rate of bleeding events after PCI was assessed in both groups. Results For the radial artery approach，there was no significant difference on the rate of non-severe bleeding events between tirofiban group and the non-tirofiban group(6.87%vs.5.10%，χ2=0.075，P=0.784).For femoral artery approach，the rate of non-severe bleeding events was significantly higher in tirofiban group than in non-tirofiban group(23.15%vs. 9.09%，χ2=4.610，P=0.031).For the radial artery approach，there was no significant difference on the rate of bleeding of puncture site between tirofiban group and non-tirofiban group(1.53%vs. 1.02%，χ2=0.064，P=0.799).For the femoral artery approach，the rate of bleeding of puncture site was significantly higher in tirofiban group than in non-tirofiban group(15.74%vs. 4.55%，χ2=4.006，P=0.045).The rate of non-severe bleeding events and bleeding of puncture site of tirofiban was significantly higher in the femoral artery approach than radical artery approach(χ2=11.555，P=0.0006 andχ2=14.459，P=0.0001 respectively).Conclusions Compared with the femoral artery approach，the rate of bleeding events of tirofiban in patients with ACS treated by PCI is lower in the radial artery approach.It is recommended to be used individually based on guidelines.

Tirofiban； Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary； Acute coronary syndrome； Bleeding events

牛锋，电子信箱：niufengdp@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.010

2016-06-08)