线粒体自噬在心肌细胞中的作用

张浩 赵晓峰 姜伟 郝婷 常晓敏

综述

线粒体自噬在心肌细胞中的作用

张浩 赵晓峰 姜伟 郝婷 常晓敏

线粒体自噬； 心肌细胞； 心肌缺血/再灌注； 心力衰竭； 心肌肥厚； PINK1； Parkin

线粒体是真核生物细胞进行氧化磷酸化生成能量的场所。2004年Kissová等[1]在对酵母的研究中首次发现选择性降解线粒体的现象。Lemasters[2]在2005年首次提出“线粒体自噬”，主要是指在活性氧（reactive oxygen species，ROS）、营养缺乏、细胞衰老等刺激下，细胞内的线粒体发生去极化损伤，损伤的线粒体被特异性包裹进自噬体中，并与溶酶体融合，从而完成损伤线粒体的降解。线粒体自噬对于维持心肌细胞正常的代谢和功能十分重要，对病理情况下线粒体自噬所扮演的角色还存在争议。

1 心肌细胞中的线粒体自噬

生理状态下，心肌细胞代谢过程中受损或衰老的线粒体会被包裹进溶酶体而降解，与线粒体生物合成相协调，以保证满足能量需求所需线粒体的数量。病理情况下，心肌细胞内线粒体会出现较大程度的受损，此时线粒体自噬会明显上调，以便在受损线粒体对细胞造成进一步损伤之前将其清除。但当应激刺激过强或持续时间过长，受损线粒体数量超过线粒体自噬能力时，会导致受损线粒体聚集，产生大量活性氧，释放促凋亡因子，以及通过膜通透性转运孔的开放导致细胞死亡[3]。

2 心肌细胞中线粒体自噬的调控途径

2.1 Pink1、Parkin、p62 Pink1（PTEN induced putative kinase 1）是一种丝氨酸（serine，Ser）/苏氨酸（threonine，Thr）激酶，在它的末端有一个线粒体靶向信号[4]。Pink1通过线粒体内膜转位酶和线粒体外膜转位酶的联合作用进入线粒体后，固定在线粒体内膜上[4]。在完整的线粒体中，基质加工肽酶和早衰关联的菱形样蛋白使Pink1不断退化[5,6]。然而在去极化的线粒体中，Pink1进入线粒体内膜受到抑制，使Pink1堆积在线粒体外膜上，然后在Ser228和Ser402上，Pink1与线粒体外膜转位酶结合，并经过自体磷酸化形成700 kDa复合体[7,8]。Pink1也会在线粒体内出现未折叠蛋白时产生应答反应，从而堆积在线粒体外膜上。这些说明Pink1在清除衰老的线粒体中起到了重要的调节作用[9]。活跃的Pink1能够募集Parkin。Parkin是一种细胞内E3泛素连接酶，能够通过多个基质的磷酸化破坏线粒体并促进线粒体凋亡。在心肌细胞中，Pink1磷酸化线粒体融合素-2（mitofusin-2，Mfn2），使其作为Parkin的受体[10]。固定在线粒体外膜上的Pink1的稳定表达可以诱导Parkin在线粒体内的堆积，介导线粒体自噬的发生[5]。在过氧化物酶体中异常表达的Pink1募集了Parkin到过氧化物酶体，并且伴随着过氧化物酶体一起泛素化和选择性自噬清除[7]。这些结果说明Pink1在线粒体去极化的下游起作用或者是独立地起到线粒体去极化的作用。尽管有研究证明，Pink1可通过磷酸化Parkin的泛素化样区域来调节E3连接酶的活性，但Parkin中保守的丝氨酸/苏氨酸残基的变异不能完全抑制Parkin的活性，这提示Pink1有额外的载体来激活Parkin。事实上，Pink1磷酸化泛素结合在线粒体蛋白质Ser 65上，使其直接激活Parkin并促进线粒体蛋白进一步泛素化[11,12]。Pink1和Parkin都参与了通过一个囊性转运通道清除受损线粒体的过程，受损线粒体通过一个包含线粒体蛋白的囊泡转运到溶酶体来完成降解[13-15]。Pink1-Parkin通路可以通过VSP30（线粒体外膜的去泛素化酶）和Clec16a（一个膜相关的胞内蛋白）负性调节线粒体自噬，并且可以通过Nrdp1（一种E3连接酶）促进蛋白酶体的降解[16]。Parkin催化线粒体基质蛋白泛素化，导致p62在线粒体的聚集，进而与微管相关蛋白1轻链3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）结合，介导泛素化的底物进入自噬体[17-19]。P62是自噬小体形成过程中链接LC3和聚泛素化蛋白之间的桥梁，通过泛素信号途径将聚合的蛋白、受损的线粒体及入侵的细胞作为受体转运到自噬小体中并将其降解[20,21]。同时，p62也参与了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）调节的自噬活动[22]。

2.2 受体介导的线粒体自噬途径 线粒体外膜蛋白Nix、BCL2/腺病毒E1B 19kDa结合蛋白3（BCL2/ adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3，Bnip3）和FUNDC1上的结构域LIR可结合LC3，作为自噬体的受体，从而介导线粒体自噬。

2.2.1 Nix和Bnip3 Nix和Bnip3是Bcl-2家族中的一类非典型的、仅有BH-3结构域的促凋亡蛋白，主要位于线粒体上，是线粒体自噬的强诱导因子[23]。Nix和Bnip3在正常生理条件下表达水平较低，但在缺血、缺氧等应激条件下，其表达会升高。在短暂低氧应激状态时，细胞内Nix和Bnip3表达上调，诱导线粒体自噬发生，从而保护线粒体质量，促进细胞存活；在持续或严重缺氧应激状态时，Nix和Bnip3可通过多种机制引起线粒体过度自噬，导致细胞凋亡[24-27]。张君莉[28]的研究发现，Nix能促进羰基氰化物间氯苯腙（carbonylcyanide-mchlorophenylhydrazone，CCCP）诱导PC12细胞线粒体自噬的发生。另有研究[29]证实，microRNA-137可通过降低Nix的表达，抑制线粒体自噬。在缺氧应激状态时，心肌细胞内Bnip3表达上调，Bnip3的BH-3结构域与Beclin-1竞争Bcl-2的BH-3结构域，促使Beclin-1与Bcl-2复合体在HL-1心肌细胞内解离，从而激活线粒体自噬[30]。此外，Bnip3还可以与E3泛素连接酶Parkin结合，募集Drp1与Parkin至线粒体，促进线粒体分裂，进而诱导线粒体自噬发生[31]。

2.2.2 FUNDC1 FUNDC1是Liu等[25]在2012年发现的一种介导哺乳动物细胞线粒体自噬的受体分子。FUNDC1是一种线粒体外膜蛋白，能够通过其特有的LIR保守结构域与LC3相互作用，介导低氧诱导的线粒体自噬。FUNDC1介导线粒体自噬的活性受其可逆性磷酸化的调节。正常情况下，磷酸化的FUNDC1与LC3相互作用较弱，抑制线粒体自噬；但在相关刺激下，FUNDC1去磷酸化，两者的相互作用增强，促进线粒体自噬。细胞在缺氧状态下，Src激酶的活性降低，导致FUNDC1磷酸化水平降低，从而促进FUNDC1与LC3相互作用，介导线粒体自噬[26]。Chen等[32]的研究发现，细胞在低氧条件或经解耦联剂处理时，线粒体上磷酸甘油酸脂变位酶家族成员5磷酸酶直接导致FUNDC1 Ser13位点去磷酸化，促进其与LC3相互作用，诱导线粒体自噬；而蛋白激酶2（casein kinase2，CK2）可以磷酸化FUNDC1 Ser13位点，从而抑制线粒体自噬。此外，有研究证实，microRNA-137也可以通过抑制FUNDC1的表达而负性调节该通路[29]。

3 线粒体自噬在心肌损伤过程中的作用

线粒体自噬在心肌细胞中的作用是把双刃剑。健康常态情况下，线粒体自噬可清除功能丧失的线粒体，保护细胞，抑制衰老；衰老状态下，线粒体自噬功能随之衰退，导致损伤的线粒体逐渐堆积，加剧老化进程[33]。

3.1 心肌缺血/再灌注 有研究表明，自噬作用与缺血再灌注损伤息息相关。当心肌缺血时，供氧不足诱发细胞自噬以保护心肌；而在再灌注后，过度激活的自噬作用则会产生相反的作用，导致自噬相关的细胞死亡，对心肌细胞和组织产生不可逆的伤害[34]。一方面，在心脏缺血的早期，局部缺血和组织缺氧导致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水平降低、腺嘌呤核糖核苷酸（adenosine monophosphate，AMP）/ATP水平升高，激活AMP依赖的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）、抑制mTOR途径，继而增强自噬活性，确保营养和能量的供应以保护心肌细胞，维持其正常的代谢和生理功能[35,36]。有研究证实，小鼠PINK1基因敲除会增加缺血/再灌注后的心肌梗死面积[37]，PINK1介导的线粒体自噬是细胞应对心肌缺血/再灌注损伤所做出的适应性反应，这种适应性反应具有心肌保护效应。赵佳[38]研究证实WDR26（WD repeat domain 26）参与心肌细胞缺血所致的线粒体自噬，并且通过与线粒体蛋白发生相互作用形成复合物，影响Parkin-PINK1信号通路，从而调控线粒体自噬，在心肌缺血过程中起到内源性保护作用。另一方面，在恢复血流再灌注后，人体受损的心肌细胞的代谢障碍和结构破坏会进一步恶化，发生缺血再灌注损伤，这种损伤与自噬作用存在密切关系。缺血和再灌注都会导致溶酶体膜蛋白-2（lysosomal granule membraneprotein，LAMP2）的下降，使自噬小体和溶酶体的融合受阻；此外，恢复供血诱导的活性氧可增加Beclin1的表达，在促进自噬小体形成的同时抑制自噬和溶酶体的相互作用[39,40]。以上两个因素共同作用造成自噬小体的清除受限和过量累积，破坏正常蛋白质和细胞器的功能。如此，ROS的不断产生和线粒体通透性的持续增强形成一种恶性循环，最终导致自噬作用过度上调，加速心肌细胞发生自噬性死亡，继而引起心脏收缩功能异常而诱发一系列心脏缺血性疾病[41,42]。Matsui等[43]发现，再灌注期间，自噬上调对机体是有害的，同时伴随着增多的凋亡心肌细胞和增大的梗死面积。自噬的过度激活可以使自噬性细胞死亡达到顶点。Beclin1分子含有一个保守的促凋亡分子域BH3[44]。再灌注过程中，Beclin1的过度表达可能会导致线粒体功能的进一步恶化和心肌细胞的过度清除。尽管关于心肌缺血/再灌注中自噬的调控作用及其机制的研究已取得不少进展，但如何在疾病的不同阶段有效控制自噬的强度，使之维持一种合适的自噬活性以保护心肌细胞，正成为预防和治疗组织缺血/再灌注损伤的新靶标。

3.2 心肌肥厚 心肌肥厚时，心肌细胞线粒体自噬受到抑制。抑制心肌细胞线粒体自噬，在不同情况下既可以导致心肌细胞肥大，又可以防止心肌细胞肥大。有研究[45]发现，雷帕霉素可以防止因主动脉狭窄引起的心肌肥厚或者可以直接逆转已经产生的心肌肥厚，其机制是通过上调细胞自噬防止心肌细胞肥大。然而，在主动脉缩窄术构建的心肌肥厚模型中，普通大鼠和Atg5（参与线粒体早期自噬体的形成）缺乏的大鼠产生的心肌肥厚特征非常相似，说明在压力超负荷引起的心肌肥厚模型中，自噬并没有起到调节作用，或者它的作用被其他引起心肌肥厚的因素所抵消[46]。在对转染人类肾素和血管紧张素两种基因的小鼠的研究中发现，心肌细胞中的线粒体排列成簇状，且自噬流显著下降。这两种动物模型在血管紧张素Ⅱ诱导下，均发生心肌肥厚，并最终死于心力衰竭[47]。尽管一系列研究证实线粒体自噬可以保护心肌细胞，防止心肌肥大，但仍有研究表明线粒体自噬可以导致心肌肥大，这一结论不容忽视。我们认为，相关的研究应继续进行，以探明线粒体自噬在心肌肥厚过程中的作用及其机制，这将为以后治疗和预防心肌肥厚提供可靠的理论依据。

3.3 心力衰竭 心力衰竭时，心肌细胞线粒体自噬增强，目前研究显示，这种心肌细胞自噬增强既可保护心肌细胞，又可以加重心力衰竭。Rana等[48]的研究发现，小鼠组织中过度表达Parkin，可上调线粒体自噬并减轻衰老所致的心脏功能障碍，延长寿命。最近研究发现，Parkin基因敲除加重糖尿病导致的心功能障碍，并且自噬抑制剂3-Methyladenine可以抵消高糖下Parkin对心肌细胞的保护作用，证实PINK1/Parkin介导的线粒体自噬水平下降是糖尿病心肌病的发病机制之一[49]。同时有证据提示，细胞的质量控制机制的改变，包括自噬，可能参与了心衰发生的病理过程。Givvimani等[50]发现，在压力负荷过度诱导的心力衰竭模型中，线粒体自噬异常增强，且细胞凋亡也异常增加。对过表达人类白喉毒素受体小鼠进行肌肉注射白喉毒素，可以介导该小鼠心衰发生，该小鼠退化的心肌细胞表现出与自噬性细胞死亡相一致的细胞形态[51]。在心衰形成过程中，自噬是扮演保护角色还是危害角色仍然存在疑问。自噬是有益或者有害，受以下几个因素影响：①介导自噬的体内环境；②刺激自噬激活的程度；③参与激活自噬的信号通路。目前存在这样的猜测：自噬激活不足或者自噬激活过度对机体均是有严重危害的[52]。自噬恰当的激活对我们从细胞层面找到防治心力衰竭的有效方法将会有很大帮助。

4 讨论与展望

线粒体自噬是细胞清除体内损伤线粒体和维持自身稳态的一种重要调节机制，对于调控细胞内环境的稳定十分必要。线粒体自噬的调节途径有很多，其中PINK1-Parkin通路和受体介导的自噬调节通路是当下研究的热点。但线粒体自噬与机体发育以及疾病之间的关系仍然不是特别明了，目前对于线粒体自噬对心肌细胞的保护作用的研究有很多，但是其对心肌细胞的损害作用的研究却寥寥无几。而心肌损伤过程中，线粒体自噬既可以选择性地清除受损的线粒体，保护心肌细胞，又可以过度激活，加速心肌细胞的凋亡。今后的研究中，如何利用线粒体自噬在维持心肌细胞平衡中的有益作用，而避免线粒体自噬对心肌细胞有害的过度激活，仍将是研究热点。

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Mitophagy； Myocardial cell； Myocardial ischemia/reperfusion； Heart failure； Myocardial hypertrophy；Pink1； Parkin

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.004

R542.2

A

1672-5301（2017）08-0683-05

2016-12-30）

300193 天津市，天津中医药大学第一附属医院特需针灸科（张浩、赵晓峰），针灸科（姜伟）；天津中医药大学中医学院（郝婷），研究生院（张浩、常晓敏）