骨髓来源细胞在脏器纤维化中的研究进展

冯晓剑，袁瑞霞

（山西医科大学第二医院，山西 太原 030000）

·综 述·

骨髓来源细胞在脏器纤维化中的研究进展

冯晓剑，袁瑞霞

（山西医科大学第二医院，山西 太原 030000）

纤维化（fibrosis）是器官受到损伤、炎症刺激及外界压力时，正常组织被细胞外基质（extracellular matrix，ECM）替代的一种病理性过程。骨髓来源细胞可参与到多器官纤维化损伤和修复当中。文章重点介绍骨髓来源细胞对脏器纤维化作用机制，旨在提出治疗新思路。

纤维化；细胞外基质；骨髓来源细胞

1 纤维化及其成分

纤维化过程中成纤维细胞、ECM过度蓄积在机体重要脏器。肌成纤维细胞为纤维化主要成分。研究表明，骨髓细胞是肌成纤维细胞的又一重要来源。

2 骨髓来源细胞与肾脏纤维化

肾脏纤维化特点为肾小球硬化和间质纤维化，有14%～15%的产胶原细胞为骨髓来源[1]。骨髓源细胞参与纤维化通路 如下：

TGF-β信号通路：TGF-β经典的途径由Smad传导，Smad2、Smad3、Smad4促进信号传递，Smad6、Smad7则为抑制。骨髓巨噬细胞转化为肌成纤维细胞受到 TGF-β1/Smad3信号通路的调控[2]。TGF-β还可以通过丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK），包括ERK-MAPK、 p38-MAPK、Jnk-MAPK传导。JINHUA LI等发现，骨髓来源细胞参与梗阻肾脏纤维化受到TGF-β/Smad以及p38-MAPK信号通路的 调节[3]。

JAK/STAT、Wnt/β-catenin等信号通路也可调控骨髓源细胞参与肾脏纤维化的调控。骨髓来源干细胞可以修复肾小球基底膜、逆转肾功能损伤。有人发现骨髓来源细胞对胶原I产生的贡献比例很小仅为8.6%[4]。慢性肾脏病患者的肾穿刺样本中也检测到纤维细胞，且其数量与间质纤维化数量呈正相关[5]。

3 骨髓来源细胞与心脏纤维化

心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是心脏在压力负荷、心肌梗死等刺激后引起的心室重构和纤维胶原富集。骨髓源细胞参与逆转MF主要通路如下：

旁分泌信号通路：骨髓源干细胞（bone marrow stem cells， BMSCs）可以释放细胞因子来发挥保护作用，如Akt/PKB的过表达可以抑制细胞凋亡。缺血后心脏早期即有BMSCs的迁移，缺氧后 BMSCs的Akt基因活化以及磷酸化内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）均升高，将缺氧后心肌细胞与BMSCs共培养，相较于单纯缺氧心肌细胞组Akt活跃程度持续升高，得出BMSCs可以通过激活Akt信号通路来发挥心肌细胞保护作用[6]。

SDF-1/CXCR4以及CCR2通路：趋化因子受体CXCR4以及基质细胞衍生因子-1（SDF-1）可以在心肌成纤维细胞中表达， CXCR4为SDF-1的同源受体。在慢性心衰模型中，骨髓来源的细胞可以在SDF-1的趋化下转移至心脏并推动心肌纤维化的发展，骨髓源细胞占到了所有成纤维细胞的1/5，心肌细胞分泌的SDF-1可以受到血管紧张素II的正向调节，给予CXCR4受体抑制剂AMD3100后，趋化作用消失[7]。CCR2可以通过趋化骨髓源成纤维细胞祖细胞到心脏，介导血管紧张素II诱导的心肌纤维化。

Notch信号通路：通路对于工作负荷增加后心脏结构和功能的完整性起重要作用。药理性和基因阻碍该通路可以加重心室肥大，导致纤维化。Houwei Li[8]等发现Jagged 1可以通过激活Notch通路来调节MSC向心肌细胞的转分化，且受到DAPT的阻断。

TGF-β系列信号通路：在动物心肌梗塞和心肌肥厚模型中以及扩张型和肥厚性心肌病患者中 TGF-β水平上调，在梗阻性心脏中TGF-β通过Smad3通路促进肌成纤维细胞的转分化和基质形成。 BMSCs可以通过旁分泌方式经TGF-β信号通路来调节C-kit+心肌干细胞的分化[9]。

4 讨 论

骨髓源细胞在治疗干预纤维化方面显示出很大的潜力和可能。要成功将这一技术应用需解决以下问题：（1）骨髓源细胞的来源供应、提纯、存储；（2）信号通路之间交叉联系的枢纽研究；（3）如何保证骨髓细胞移植治疗某一脏器纤维化时的定向移植。总之，纤维化治疗的研究任重而道远，仍需诸多研究者努力。

[1] Kalluri R,Neilson E G.Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis[J].The Journal of clinical investigati on,2003,112(12):1776-1784.

[2] Wang S,Meng X M,Ng Y Y,et al.TGF-β/Smad3 signalling regulates the transition of bone marrow-derived macrophages into myofibroblasts during tissue fibrosis[J]. Oncotarget,2016,7:8809-8822.

[3] Broekema M,Harmsen M C,van Luyn M J,et al.Bone marrowderived myofibroblasts contribute to the renal interstitial myofibroblast population and produce procollagen I after ischemia/reperfusion in rats[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2007,18(1):165.

[4] Roufosse C,Bougharios G,Prodromidi E,et al.Bone marrowderived cells do not contribute signifi cantly to collagen I synthesis in a murine model of renal fibrosis.[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2006,17(3):775.

[5] Sakai N,Furuichi K,Shinozaki Y,et al.Fibrocytes are involved in the pathogenesis of human chronic kidney disease[J].Human pathology,2010,41(5):672-678.

[6] Uemura R,Xu M,Ahmad N,et al.Bone marrow stem cells prevent left ventricular remodeling of ischemic heart through paracrine signaling[J].Circulation research,2006,98(11):1414-1421.

[7] Chu P Y,Mariani J,Finch S, et al.Bone marrow-derived cells contribute to fibrosis in the chronically failing heart[J].The American journal of pathology,2010,176(4):1735-1742.

[8] Li H,Yu B,Zhang Y,et al.Jagged1 protein enhances the differentiation of mesenchymal stem cells into cardiomyocytes[J]. Biochemical and biophysical research communicatio ns,2006,341(2):320-325.

[9] Cao Q,Wang F,Lin J,et al.Mesenchymal stem cells enhance the differentiation of c-kit+ cardiac stem cells[J].Frontiers in bioscience(Landmark edition),2011,17:1323-1328.

R725.5

A

ISSN.2095-6681.2017.08.11.02

基金本文获山西医科大学大学生创新创业校级项目支持，项目编号20160256