NLRP3炎症小体在慢性疾病中的研究进展

刘 琦，周 星，周 联，陈 扬 （广州中医药大学中药学院，广东广州51006）

·综述·

NLRP3炎症小体在慢性疾病中的研究进展

刘 琦，周 星，周 联，陈 扬 （广州中医药大学中药学院，广东广州51006）

NLRP3炎症小体因受多种内源性和外源性的危险信号刺激而聚集及活化，其在各种疾病的发生发展过程中发挥着非常重要的作用．研究认为，慢性疾病的发生发展均有炎性介质的参与，如NLRP3炎症小体活化后产生的IL⁃1β及IL⁃18等炎性介质，尤其是在慢性疾病的早期病理变化过程尤为突出．同时随着研究的深入，研究者认为NLRP3炎症小体的聚集及活化过程发生在早期的病理性变化机制过程中，因此有效调控NLRP3炎症小体的活化通路有利并有助于预防、治疗慢性相关性疾病的早期病理性损伤．

慢性疾病；炎症小体；NLRP3；病理期

0 引言

炎症是有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的复杂防御反应．炎症反应是机体先天免疫系统为清除有害刺激并促进组织修复的一种保护措施．然而，不可控的慢性炎症会对机体造成再次损伤［1］．机体炎症的启动主要通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别相关分子模式进而启动防御机制，同时释放炎性介质．哺乳动物的PRRs主要有两类：一类是膜结合受体，如Toll样受体（toll like receptors，TLRs），其主要功能是病原相关危险因子介导的分子通路（pathogen⁃associated molec⁃ular patterns，PAMPs），危险因子主要包括不同微生物所具有的某些高度保守结构，包括肽聚糖（pepti⁃doglycan，PGN）、细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、病毒双链DNA、真菌和鞭毛蛋白等［2］．另一类主要是细胞内NOD样受体（nucleotide⁃binding oligo⁃merzation domain⁃like receptors，NLRs），其分子激活机制更加广泛，除了多种外源性危险刺激以外，还可以通过内源性因素刺激，包括损伤细胞释放的ATP、晶体颗粒、细菌及病原体等［3－8］的刺激．随着研究的不断深入，研究者发现NOD样受体在慢性相关疾病的发生发展过程中起到非常重要的作用，其中NLRP3作为NOD家族中最重要的一员，在各领域研究中尤为突出．

1 NLRP3炎症小体的概述

NLRP3炎症小体是细胞内NLRs家族中最典型的家族成员，是NOD样受体蛋白3（nucleotide⁃bind⁃ing domain，leucine⁃rich⁃repeat⁃containing family，pyrin domain⁃containing 3，NLRP3）、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis⁃associated speck⁃like protein，ASC）以及半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶⁃1（cysteinyl aspartate⁃specific protease，Caspase⁃1）共同组成的高分子量蛋白复合物．NLRP3炎症小体不仅是细胞溶质蛋白复合物的一部分，同时也是一种很重要的宿主介质，负责PAMPs的识别和诱导细胞焦亡．NLRP3的活化是由于其蛋白结构依次打开，暴露热蛋白结构域（pyrin domain，PYD），结合ASC的PYD结构域，通过PYD⁃PYD之间的相互作用，再由ASC与Caspase共有募集结构域—胱天蛋白酶招募结构域（caspase recruit⁃ment domain，CARD），其招募无活性的Caspase⁃1酶原形式（pro⁃caspase⁃1），最后导致炎症小体生成．

目前普遍认为NLRP3有3种激活途径：①溶酶体酶激活途径．当巨噬细胞内吞胆固醇晶体或者颗粒状的硅等后，可导致溶酶体损伤或破裂，溶酶体内的蛋白酶释放到胞浆后活化NLRP3炎症小体［9］；②活性氧（reactive oxygen species，ROS）激活途径．ROS诱导硫氧还蛋白（thioredoxin，TRX）解离出硫氧还蛋白作用蛋白（thioredoxin⁃interacting protein，TX⁃NIP），TXNIP活化NLRP3炎症小体［10－11］；③K＋外流激活途径．ATP活化嘌呤P2X7受体，活化的P2X7刺激细胞内K＋释放，使衔接P2X7受体的pannexin⁃1膜孔开放，细胞外的NLRP3激动剂进入细胞活化NLRP3炎性体［12］．当NLRP3被上述三种激活途径作用时，NLRP3低聚化后通过PYD募集ASC，进而激活Caspase⁃1前体，活化的Caspase⁃1剪切和加工白介素⁃1β（interleukin⁃1β，IL⁃1β）和白介素⁃18（inter⁃leukin⁃18，IL⁃18）前体，促进其成熟、活化及分泌，进而引起机体炎症反应［13］．机体炎症反应过强则会造成细胞的损伤，导致慢性炎症、组织损伤和细胞死亡，从而引起多种疾病的发生．

NLRP3炎症小体的异常激活与各种疾病的发病机理相关，其中包括自身炎症、慢性炎症和代谢疾病等．比如，痛风患者体内的尿酸晶体和焦磷酸钙脱水物晶体（CPPD）会引起NLRP3炎症小体的激活；关节炎患者体内的糖胺聚糖透明质酸和阿尔默海茨综合征患者体内的β⁃淀粉样蛋白也与NLRP3炎症小体的异常激活相关［14］；饮食摄入的脂肪酸和细胞脂质代谢也与NLRP3炎症小体的调节相关［15］．

2 NLRP3炎症小体与慢性相关性疾病

2．1 NLRP3炎症小体与炎症性肠病炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是由免疫反应失调所致的以持续肠道炎症为特征的一类疾病．NLR在粘膜免疫中发挥着重要作用，其中，近年研究发现NLRP3炎性小体参与IBD小鼠的发病过程［16－17］．据研究报道，IBD患者中肠道上皮屏障破坏严重，维护肠道黏膜的完整性至关重要．近来，Zaki等［18］研究发现NLRP3⁃／⁃小鼠对口服DSS所诱导的结肠炎的易感性明显增加，并伴随有体重减轻和死亡率增加等现象．除此之外，研究发现Caspase⁃1⁃／⁃小鼠在DSS的刺激下，较野生型小鼠有更严重的组织损伤，提示Caspase⁃1具有限制黏膜损伤、促进隐窝内的干细胞分化为肠上皮细胞、控制肠道共生菌进入结肠损伤部位的功能［19］．同时研究也指出，NLRP3炎症小体通路效应分子IL⁃18也具有促进肠道上皮细胞再生功能．不仅如此，IL⁃18还可以调节抗菌肽的分泌进而影响肠道菌群和招募中性粒细胞聚集到炎症部位．但Bauer等研究证明，NLRP3⁃／⁃小鼠和野生型小鼠同时口服DSS之后，NLRP3⁃／⁃小鼠表现出更好的状态．这些相反的结论，可能由于小鼠体内不同的肠道菌群所导致的［20］．无论如何，均可以说明NLRP3在炎症性肠病中扮演着重要的角色．

NLRP3炎症小体在炎症性肠病中具体的活化机制尚未完全阐明，但有学者认为可能与细胞内钾离子外流、氧自由基生成、溶酶体破坏、组织蛋白酶B释放、P2X7受体活化和Pannexin⁃1半通道等有关［21－22］．其中，细菌激活NLRP3炎症小体是由于细菌分泌成孔毒素引起细胞内K＋外流，细胞外的ATP能结合细胞表面的P2X7受体，引起新型缝隙连接蛋白Pannexin⁃1形成孔道，导致K＋外流［12，23］．同时研究［8］发现，巨噬细胞在吞噬外来异物时引起溶酶体破裂引起组织蛋白酶Cathepsin⁃B和溶酶体蛋白的释放，激活NLRP3炎症小体．

由此可见，NLRP3炎症小体参与炎症性肠病的发病机制比较复杂，与Caspase⁃1、IL⁃1β和IL⁃18等均相关．

2．2 NLRP3炎症小体与心血管疾病动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）目前被认为是一种慢性炎症性疾病的病理性变化过程，主要发生在动脉血管．由于大多数AS相关病变中并不存在微生物感染，所以AS相关炎症实属内源性危险因子刺激引起的相关炎症［24］．研究［25］证明，内源性炎症发生主要源于炎症小体活化，最终诱导细胞分泌IL⁃1β，IL⁃18，HMGB1等促炎因子．早已证明，AS早期，低密度脂蛋白会促胆固醇结晶沉积于血管壁，巨噬细胞将其吞噬后，会导致巨噬细胞溶酶体破坏以及线粒体ROS的释放，进而引起NLRP3激活释放TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃18等炎症因子，最终导致AS疾病的发生及发展［26］．通过前期实验研究证明，单纯运用TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃18等炎症因子的抑制剂来抑制炎症的发生效果并不是很显著［27］，但更有趣的是如果抑制炎症因子的上游机制，即抑制NLRP3的活化，可以明显抑制巨噬细胞引起的AS疾病的发生过程，其作用机制主要涉及通过活化蛋白激酶（AMP⁃activated protein kinase，AMPK）通路抑制NLRP3炎症小体，从而降低巨噬细胞的炎症反应以及线粒体的氧化磷酸化过程［28］．Karunakaran等［29］研究发现，NLRP3炎症小体与细胞坏死有很大的关系，而巨噬细胞的非正常死亡与AS又有着不可分割的关系．AS恶化的标志是斑块破裂，而斑块破裂的关键即在于它的坏死核心，遏制坏死核心的破损就要保持板块的稳定，也就是遏止巨噬细胞的坏死，抑制NLRP3的活化．

高血压（hypertension）是一种常见慢性疾病，通常不会单独发生，而是伴有其它心脑血管疾病一起产生．已知的高血压发病机制有：肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统失衡；交感过度兴奋；钙离子超载以及水钠储留［30］等，除此之外，有研究也证明，高血压的发生与氧化应激及炎症反应也有着密不可分的关系．有研究显示，Ang⁃Ⅱ诱导的高血压动物模型与对照组动物进行比较，发现前者血压明显高于后者，且血压指数随时间依赖性变化而变化，巨噬细胞所产生释放的IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α等炎症因子表达增加，浸润增加，炎症小体NLRP3表达增多，以及心脏中的间质胶原沉积增加，肌成纤维细胞标志α⁃SMA表达增加，然而当对实验组动物给予NLRP3抑制剂后，发现上述现象明显有所缓解［31］．也就是说高血压的产生可能是由于巨噬细胞内炎症小体NLRP3的激活表达引起炎症因子的释放增多，从而促进心脏组织中巨噬细胞浸润，最终导致心脏组织损伤和纤维化加重．Qi等［32］用高盐饮食体外诱导盐敏感型高血压动物模型，在饲养6周后将实验组与对照组所产生的超氧化物产物、NLRP3炎症小体和促炎细胞因子（proinflammatory cytokines，PIC）进行比较，结果前者含量明显高于后者，再给予实验组动物模型NLRP3上游调控因子NF⁃κB抑制剂，以相同的饲养条件饲养6周后，再检测其所产生的超氧化物产物、NLRP3炎症小体、PIC以及血管血压时，发现上述物质含量有所下降，血管血压也有所改善．上述实验提示，盐敏感型高血压与NLRP3的激活有一定关联．Tang等［33］将NLRP3抑制剂作用于高血压大鼠，得出的结论是NLRP3抑制剂能显著降低由于NLRP3活化产生的氧化应激反应与各种炎症因子的释放．因此不难看出，在高血压相关病例的发生发展过程中，NLRP3炎性小体均充当着十分重要的角色．

缺血性心脏病是另外一个重要的因血管病变引发的疾病，其发病机制主要为血管病变后导致血管输血量减少、输氧能力变弱，从而影响心脏泵血功能，最终导致缺血性心脏病的发生，其中缺血再灌注（ische⁃mia／reperfusion，I／R）是引起心肌损伤的重要原因，同时研究指出，I／R损伤是血液循环重建诱发的内源性炎症反应过程，它能在一定程度上造成缺血组织梗死面积的进一步扩大．Sandanger等［34］首先通过研究体外诱导小鼠心脏I／R损伤模型，发现I／R损伤后小鼠的NLRP3、IL⁃1β、IL⁃18的mRNA表达量明显增强，在进行细胞凋亡的实验中发现NLRP3⁃／⁃小鼠的细胞凋亡程度显著低于野生型小鼠，这表明NLRP3炎性小体的激活参与了心脏I／R损伤过程中心肌细胞的凋亡过程，同时在进行体外细胞实验中发现，受到外源刺激的心肌纤维原细胞能显著释放IL⁃1β和IL⁃18等炎症因子，而在I／R损伤模型中发现NLRP3⁃／⁃小鼠的心肌纤维原细胞功能明显比野生型小鼠正常，这说明NLRP3炎症小体对心肌纤维原细胞释放炎症因子具有诱导作用．Gerardus等［35］用30只雌性长白猪体外诱导MI（myocardial infaction）动物模型，经腔内注射NLRP3抑制剂MCC950和无效对照剂进行实验，作用7 d后用三维超声心电图查看长白猪的组织梗死面积并进行比较，结果显示，使用NLRP3抑制剂实验组的梗死面积明显小于对照组，进一步证明了NLRP3炎性小体在心肌梗死中的作用．同时，也有研究［36］指出，MCC950能选择性的抑制NLRP3的形成以及由其诱导的细胞焦亡，同时也能抑制NLRP3对IL⁃1β和IL⁃18等炎症因子的激活释放．这为我们在临床上治疗缺血性心脏病提供了一个科学性的方案．已有研究人员提出，可以将NLRP3与IL⁃1β的含量作为预防心血管疾病，尤其是心肌梗塞疾病的检验指标［37］．

2．3 NLRP3炎症小体与呼吸疾病硅肺（silicosis）是因长期吸入含大量游离二氧化硅（SiO2）粉尘微粒而引起的以硅结节形成和肺广泛纤维化为病变特征的尘肺．其中中性粒细胞，单核细胞和其他炎性细胞均参与这个过程，导致肺间质性纤维化．SiO2粉尘微粒主要通过以下两种机制激活NLRP3炎症小体：①巨噬细胞识别并吞噬SiO2颗粒后，溶酶体损伤或破裂，溶酶体内的蛋白酶释放到胞浆后活化NLRP3炎症小体，导致IL⁃1β的大量释放；②SiO2可诱导ROS的产生，激活NLRP3炎症小体．Cassel等［38］研究表明NLRP3⁃／⁃和ASC⁃／⁃的小鼠吸入二氧化硅后，与野生型相比，肺组织病理变化减轻．此项研究还表明小鼠硅肺病造模出现慢性纤维化病变取决于在小鼠体内存在的ASC和NLRP3蛋白．当肺泡巨噬细胞暴露于二氧化硅或石棉后，其产生的炎症因子IL⁃1β在慢性炎症早期中发挥着重要的作用．所以，通过靶向NLRP3炎症小体的效应分子IL⁃1β的手段可能对硅肺有治疗作用．

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者肺功能减退，以全身或局部炎症为特征．研究［39］显示，COPD患者体内中性粒细胞NLRP3的表达量明显增加．通过观察临床病人的痰液和血浆发现，在疾病处于稳定期的COPD患者的肺组织样品中，NLRP3炎症小体和IL⁃1β mRNA上调，但大部分Caspase⁃1和ASC是无活性形式；在疾病发作期间，Caspase⁃1、ASC、IL⁃1β和IL⁃18在痰中的含量显著增加．NLRP3炎症小体在病情稳定的COPD患者的肺中被引发，但不被激活．炎症小体激活发生在ECOPD期间．这项研究［40］的结果表明炎症小体参与传染性ECOPD的炎症性爆发．

哮喘是一种慢性炎症性疾病，受遗传和环境因素影响，其特征是气道炎症，支气管收缩和气道高反应性．在哮喘和慢性阻塞性肺病的发病过程中，通气不足和灌注不足导致肺部酸中毒，引起DAMP释放，IL⁃1β分泌和嗜酸性粒细胞的炎症反应［41］．人类遗传学研究［42］揭示由阿司匹林引起的哮喘与NLRP3基因多态性有关．Bogefors等［43］研究显示，哮喘患者的鼻粘膜上皮细胞NLRP3炎症小体的表达量显著升高．

2．4 NLRP3炎症小体与关节疾病类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫病，以滑膜炎，自身抗体产生、软骨和骨组织破坏、并伴有全身性的炎症为特征．NLRP3炎症小体在关节滑膜中广泛表达，并且主要存在于髓样细胞，内皮细胞和B细胞内［44］．RA患者NLRP3炎症小体的表达量升高，其效应分子IL⁃1β的分泌量也增加．RA患者中性粒细胞内的Caspase⁃1的过度激活，导致其产生大量的IL⁃18，从而引起RA疾病的发展恶化［45］．靶向抑制NLRP3炎症小体或下游半胱氨酸蛋白酶可能在治疗RA中发挥作用［46］．

痛风（gout）是一种特殊的关节炎，由大量嘌呤代谢的终产物尿酸在局部组织积累而引起．尿酸主要通过以下两种机制激活NLRP3炎症小体：①大量的尿酸晶体可致ROS大量产生，其可使TXNIP从TRX上解离下来，从而使得NLRP3炎症小体组装形成；②当局部组织中的单钠尿盐（monosodium urate，MSU）过多，诱导巨噬细胞对其吞噬，激活NLRP3炎症小体，IL⁃1β释放，刺激非造血细胞产生IL⁃6和趋化因子（CXCL1和CXCL8）招募嗜中性粒细胞聚集，引起炎症及组织损伤．Martinon等［47］研究也发现NLRP3⁃／⁃小鼠与正常小鼠相比，中性粒细胞引起的炎症细胞浸润明显改善．基于这些基础研究，临床上使用IL⁃1β靶向药物对治疗慢性关节炎有明显的效果［48］．

2．5 NLRP3炎症小体与代谢性疾病糖尿病是由于体内胰岛素相对或绝对不足，或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病．Ⅱ型糖尿病又称成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，主要特点是成年发病，起病缓慢，发展较慢．其发病机制目前认为有以下两种：①高血糖可以促使β细胞释放大量的ROS，其可使TXNIP从TRX上解离下来，促使NLRP3的活化；②高糖往往和胰岛淀粉多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）沉积量联系在一起，通过在小鼠体内转入人IAPP基因，可导致巨噬细胞分泌更多的IL⁃1β［49］．高血糖可导致IL⁃1β分泌增加，胰岛素分泌紊乱和诱导胰岛细胞凋亡，有大量研究［50］表明，采用IL⁃1β靶向治疗的方法能使血糖降低、改善β细胞的功能和减轻炎症症状．有研究［51］表明，格列本脲不仅是促进胰岛素分泌的药物，还显示出抑制NLRP3炎症小体效应分子IL⁃1β的作用．

2．6 NLRP3炎症小体与泌尿疾病泌尿系统是人体进行能量代换过程的最后一步，在此过程中需要将许多对人体无用或有害的代谢产物排出体外，以维持人体内环境的稳态，保证细胞的正常生长，以及组织和器官的正常运转．由于肾脏的功能主要是清除人体内产生的代谢废物及毒物，所以肾脏是整个泌尿系统里最易受到损伤的器官．根据已有的研究，我们了解到肾病的发生与炎症因子有着密不可分的关系［52－53］．在研究IgA肾病的资料中发现，NLRP3炎症小体和IL⁃18的表达与肾小管萎缩、肾间质炎症细胞浸润及肾间质纤维化程度呈正相关［54］．Vilaysane等［55］用雌性NLRP3⁃／⁃小鼠与雌性野生型小鼠进行单侧输卵管结扎（UUO）模拟肾病模型，然后对比两者之间Caspase⁃1、IL⁃18、IL⁃1β等的含量，确定了NLRP3炎症小体在肾病里扮演的角色，成为促进肾病的进一步恶化的推动者．而Shigeoka等［56］采用肾缺血再灌注动物肾病模型进一步佐证了NLRP3炎症小体对肾病的影响．狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN），是一种由免疫复合物引起的肾炎与肾脏纤维化疾病，多为红斑狼疮综合症的并发症．在研究LN的过程中，许多研究人员发现了NLRP3炎性小体在LN中的重要性．Ka等［57］在研究LN时发现，当NLRP3与ROS的表达量增加以及单核细胞浸润程度加深时，LN造成的肾脏损伤会得到进一步恶化，他们使用柠檬醛作为抑制LN恶化的治疗药，证实了其在治疗LN的过程中是通过抑制IL⁃1β的分泌和巨噬细胞内NLRP3炎症小体的活化达到治疗疾病的目的．Yuan等［58］在研究LN时，用LN疾病动物模型分组治疗进行指标检测，发现动物服用了抗炎药物后，肾脏损伤得到了一定程度上的缓解，并证明了给予抗炎药物组肾脏内皮细胞内的NLRP3、ASC、Caspase⁃1以及IL⁃1β等炎症因子的含量偏低于其他组别，这说明抑制NLRP3炎症小体的活化对治疗LN具有药理性意义．Zhao等［59］通过活化NLRP3／IL⁃1β途径促进了LN的发生与发展，进一步证明了LN与NLRP3等炎症小体的关联，说明了NLRP3炎症小体在肾炎的发生与发展过程中起到了非常重要的作用，不过虽然已能证明NLRP3炎症小体对肾病有着非常大的影响，但是具体的机制如何，还有待于探索．

2．7 NLRP3炎症小体与自身炎症性疾病自身炎症性疾病是一种遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病．其中，家族性地中海热（familial mediterranean fever，FMF）是由地中海热（mediterranean fever，MEFV）基因突变引起［60］，其作用机制是通过竞争ASC，使得pyrin蛋白表达减少，进而导致NLRP3炎症小体的活化因子Caspase⁃1前体蛋白的活化增强［61］．因此不难看出，家族式的遗传病变也属于一种非常重要的内源性慢性损伤疾病，其病理学病变的发生发展过程与NLRP3炎症小体的激活密切相关．

同时，另外研究也指出几种自发性炎症综合症如化脓性关节炎，坏疽性皮癣和痤疮（pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum and acne，PAPA）综合症与NLRP3炎症小体的活化和IL⁃1β的过度分泌有关．Shoham等［62］研究显示这些疾病是由脯氨酸⁃丝氨酸⁃苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1（proline⁃serine⁃threo⁃nine phosphatase interacting protein 1，PSTPIP1）的基因突变引起．他们不仅证明了这些突变体和IL⁃1β的过度分泌有关，而且从PAPA综合症患者体内分离出单核细胞，经LPS刺激1 h后，与正常人相比，IL⁃1β的含量明显增加．此外，PAPA综合症的发病机制与pyrin蛋白密切相关，主要由于PAPA相关的PST⁃PIP1突变体被认为具有抑制pyrin的作用，而pyrin具有抑制NLRP3的作用．当患有PAPA时，pyrin减少，则NLRP3炎症小体活化增加，导致IL⁃1β的产生也增加．因此不难看出，此种疾病也属于一种非常重要的内源性慢性损伤疾病，其病理学病变的发生发展过程与NLRP3炎症小体的激活密切相关．

肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征（TRAPS），由于编码肿瘤坏死因子受体超家族成员1A（TNFRSF1A）基因的突变引起．值得注意的是，TRAPS似乎也与NLRP3炎症小体的活性相关．Álvarez等［63］用20 ng／mL的TNF⁃α处理人神经瘤母细胞系，与未处理的细胞相比，细胞内Caspase⁃1活化增加了两倍．因为TRAPS与TNF⁃α引起Caspase⁃1的活化有关，所以NLRP3炎症小体可能在TRAPS的发病机制中发挥着至关重要的作用．这些自身炎症性疾病在临床上用IL⁃1β拮抗剂治疗已显示出成效，表明NLRP3炎症小体在其发病机制中发挥着关键作用．

3 展望

通过抗炎药物治疗炎症方面的疾病，可能会导致宿主防御能力下降，或者由于代偿性反应而进一步放大炎症过程，此时如果特异性的针对炎症信号通路，如NLRP3活化，可能会提供一种更为精确的降低炎症损害的方法．然而，从近十年关于炎症小体的研究成果来看，其主要集中在临床期机制的研究．通过改变炎症小体的功能，发挥其治疗复杂慢性疾病的作用会逐渐引起科研工作者们的关注．并且，我们希望发现和开发小分子药物发挥靶向治疗炎症性疾病．

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Research progress of the NLRP3 inflamma⁃some in the pathogenesis of related chronic disease

LIU Qi，ZHOU Xing，ZHOU Lian，CHEN Yang
School of Chinese Meteria Medica，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 51006，China

NLRP3 inflammasome could be activated by different kinds of endogenous and exogenous danger factor stimulation and could induce aggregation and activation．NLRP3 inflammasome plays an important role at the process of chronic disease．At the early stage of pathological process，the study suggests that chronic disease development are close relationship with inflammatory factor，such as IL⁃1β，IL⁃18 or others inflammatory factor．At the same time，the researchers show that the aggregation and activa⁃tion of NLRP3 inflammasome also is happen．Thus，the activation pathway of NLRP3 inflammasome is need to be effectively regula⁃ted，which is beneficial for preventing and treating pathological injury of related chronic disease at the early stage．

chronic disease；inflammasome；NLRP3；patholog⁃ical stage

R392

A

2095⁃6894（2017）03⁃66⁃07

2016－12－30；接受日期：2017－01－20

国家自然科学基金资助项目（81603587，30271651）；广东省中医药管理局（20161076）

刘 琦．研究方向：中药免疫药理．E⁃mail：2515921344＠qq．com

陈 扬．博士．正研究员．研究方向：心脑血管药理．E⁃mail：ychen8＠gzucm．edu．cn