重复低频经颅磁刺激治疗癫痫的研究进展

喻灿如 谢旭芳

重复低频经颅磁刺激治疗癫痫的研究进展

喻灿如 谢旭芳

重复低频经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以通过时变磁场作用于大脑皮质产生兴奋或是抑制作用，从而改变大脑的兴奋性来治疗癫痫疾病。其作用效果受多种因素的影响，包括刺激定位、强度、频率、脉冲模式、脉冲数量、刺激间隔时间以及刺激次数。本文就经颅磁刺激的基本原理、治疗的可能机制、临床效果、参数选择及治疗安全性进行综述。

经颅磁刺激；癫痫；治疗

癫痫是常见的神经系统疾病，其治疗方法主要包括药物治疗、电刺激治疗及手术治疗。虽然目前不断有新型抗癫痫药物诞生，但仍有约1/3的癫痫难以控制，且并非所有癫痫患者均适合手术治疗，因此电刺激技术作为一个新兴的治疗方式逐渐被临床医师所关注。电刺激主要包括3种：一是非侵入性刺激，包括经颅电刺激及经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)，二是迷走神经刺激术，三是深部脑刺激[1]。其中TMS由于具有安全、可靠、易操作等特点而广泛应用于临床。现对TMS控制癫痫发作的可能机制、适用癫痫类型、参数的选择以及安全性进行综述。

1 TMS基本原理

TMS通过时变磁场作用于大脑皮质产生感应电流，这种电流可以影响皮层神经细胞的动作电位，从而进一步影响神经电活动。近年来，该技术在临床应用方面取得了大量积极的研究结果，包括疼痛、抑郁症、运动障碍、脑卒中、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、癫痫、焦虑症、强迫症、精神分裂症等领域[2]。TMS有3种刺激模式：单脉冲TMS、双脉冲TMS、重复TMS。重复TMS是对一个部位给予低频或高频的磁场刺激，产生一定量的电流作用于皮层，产生兴奋或是抑制作用，从而改变大脑的兴奋性进而达到治疗疾病目的。重复低频经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的抗癫痫作用比较短暂，一般可以维持1～2个月[3]，作用效果受刺激定位、强度、频率、脉冲模式、脉冲数量、刺激间隔时间以及刺激次数等多种因素的影响。刺激渗透的深度和神经元的兴奋性程度可以通过一些机械参数调整，包括脉冲频率、电场强度、持续时间、刺激时机、刺激作用位置与线圈角度[4]。目前常见的磁刺激线圈包括圆形线圈、双锥形线圈、深部刺激线圈(H线圈)、8字形线圈、带铁心线圈等，其中8字线圈因为聚焦好、距离远等优点，而被广泛使用。研究发现，小于1 Hz的低频rTMS可以增加刺激强度阈值，减少皮质兴奋性，大于5 Hz的高频rTMS可以增加运动诱发电位振幅，减小刺激强度阈值，增加皮质兴奋性[3]。

2 TMS治疗癫痫的可能机制

2.1能量代谢机制相对于一般人群，癫痫患者的糖耐量明显升高，而血糖水平的降低会增高皮质兴奋性，使癫痫易感人群的发病频率升高，发作频率增加。动物研究证实，rTMS刺激过程可以降低大脑葡萄糖代谢率，并具有频率依赖性；刺激后效应对于葡萄糖代谢的作用不同，低频降低代谢率，而高频增加代谢率[5]。Knowlton等[6]研究中指出，不同的rTMS治疗频率会不同程度地影响脑葡萄糖代谢，其机制可能是通过降低癫痫灶区域的血流灌注量，使其不能维持癫痫发放所需的能源需求而起到抗痫作用。

2.2电生理学机制TMS对皮层兴奋性的持续性调节作用可能是通过诱导产生突触间的长时程抑制，从而逆转受损突触的功能，影响大脑神经皮质突触发生重塑，使得抑制性突触增强，兴奋性突触减弱，减少癫痫发作期及发作间期的异常放电[7]。

2.3神经递质机制癫痫和癫痫发作的病理生理过程的关键是突触传递异常，特别是γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能突触网络异常。从神经递质的角度上说，癫痫发作是由于兴奋性神经递质与抑制性神经递质失衡所引起。一方面，rTMS可减少刺激性神经递质释放，减少刺激区域谷氨酸递质水平[8]，另一方面，rTMS可增加抑制性神经递质的释放，增加GABA递质水平，从而抑制痫性放电。因此，rTMS可以通过双向调节兴奋性及抑制性神经递质达到治疗癫痫的作用。此外，低频rTMS可促进大脑相应区域(边缘系统及纹状体)的多巴胺释放，继而升高多巴胺转运蛋白及去甲肾上腺素转运蛋白mRNA水平，使去甲肾上腺素的结合增多，引起癫痫发作时间缩短，减少痫样放电发生及发作次数[9]。

2.4神经元保护机制宋毅军等[10]研究发现适量低频rTMS能抑制颞叶癫痫大鼠的细胞凋亡，减少神经元坏死从而减轻癫痫所致的脑部损伤。多个动物实验研究证实，低频rTMS对于点燃刺激有保护作用，rTMS可以通过抑制杏仁核点燃诱导海马CA1区锥体神经元电生理特性的变化，防止点燃诱导引起的突触强化，来发挥其抗惊厥作用[11]。长期低频rTMS刺激可影响海马、颗粒细胞层等区域，使得上述区域脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BNDF)mRNA水平及kf-1水平上调，同时降低脑内c-fos蛋白，这是rTMS神经保护机制的关键理论[12]。

2.5rTMS与药物的相互作用电刺激可以抑制P-糖蛋白的过度表达，减少药物外排，促进抗癫痫药物的吸收，改善发作后状态，减少抗癫痫药物用量，并提高耐药性癫痫患者对药物的反应性和记忆力，改善情绪状态[13]。

3 rTMS治疗癫痫的临床应用

近年来，随着对rTMS的深入研究发现，从某种程度上提示rTMS的疗效可能与癫痫类型及刺激参数相关。

3.1癫痫类型与疗效临床研究表明，rTMS对于能明确定位的皮质畸形、新皮层癫痫以及皮质发育不良的患者具有很好的疗效[14]。2002年Theodore等[15]对24例局灶性癫痫患者给予局部rTMS刺激，参数为1 Hz，120%静息运动阈值 (resting motor threshold，RMT)，结果显示治疗组患者发作频率较对照组减少。2006年Fregni等[16]对21例皮质发育畸形的难治性癫痫患者给予rTMS治疗，该试验样本量大，且试验设计随机、双盲、对照，刺激参数为1 Hz，70%最大输出强度(Maximum stimulator output, MSO)，结果显示刺激组rTMS治疗后发作频率明显降低。2012年Sun等[3]对60例癫痫患者给予rTMS治疗，结果再一次证实rTMS对于新皮层癫痫患者有效，而对于内侧颞叶癫痫患者无效。

此外，rTMS在治疗难治性癫痫持续状态也有很大的应用前景。2009年，Rotenberg等[17]选取7例难治性部分性癫痫持续状态患者分别给予短暂高频刺激联合低频刺激及单纯低频刺激，结果发现7例患者癫痫发作频率均有不同程度减少。在Thordstein等[18]及Vanhaerents等[19]报道的两例经rTMS治疗的难治性癫痫的个案中，患者的脑电图均有明显改善，发作频率较前减少。2013年Liu等[20]报道了在ICU中使用rTMS治疗经多种抗癫痫药物和麻醉剂后仍不能控制的局灶性癫痫持续状态患者，治疗结果显示两例患者发作频率均有一定程度减少，并且对于ICU设备没有产生干扰。

3.2参数设置与疗效rTMS的治疗方案不仅与癫痫类型有关，同时也与刺激参数相关，rTMS的刺激参数包括刺激频率、刺激强度、刺激次数、每次持续时间以及总时间，此外选择刺激的线圈不同亦可影响效果，其中刺激频率是最重要的参数。

目前rTMS治疗癫痫的临床研究中，减少癫痫发作的刺激频率一般在0.3～1 Hz之间，其中以0.5 Hz最为多见。通过对比Theodore等[15]与Santiago-Rodriguez等[21]研究发现，两者均选择120%RMT刺激强度，每天脉冲数900串，均采用8字线圈局部刺激，惟一不同之处在于前者给予1 Hz刺激，后者给予0.5 Hz刺激，结果显示前者发作频率减少但与对照比较差异无统计学意义，而后者在rTMS期间发作频率减少72%，且发作间期脑电图有明显改善。但也有研究使用超高频(20～100 Hz)冲击治疗癫痫持续状态得到了肯定疗效[17]，但由于研究对象样本量小，超高频刺激疗效仍需进一步研究。目前研究刺激强度多采用90%～120%RMT[3,15-16,21-23]，但根据现有研究还尚未找到最佳的刺激强度。

另一个重要的参数就是每天或每次至少的脉冲数，目前临床研究每次给予的脉冲数在600至3000不等。Joo等[22]将35例癫痫患者分为局限性和非局限性后，分别给予各组1000至3000不等的脉冲数，结果发现每天给予脉冲3000次的患者癫痫发作减少23%，而每天给予1500次的患者癫痫发作减少3%，表明增加脉冲数可能有利于减少癫痫发作。

线圈的选择亦可影响治疗效果。rTMS对癫痫灶定位于皮层的部分性癫痫具有理想的疗效，因此针对这些患者，需要选择的线圈类型需满足聚焦好、距离远等优势。回顾以往研究结果显示，给予8字线圈局部刺激，研究对象痫性发作频率均有不同程度减少，并且发作间期脑电图有明显改善[3, 15-16，21]，而给予圆形线圈顶部刺激者，虽然脑电图痫样放电明显减少，但痫性发作频率未见减少[22-23]。但个别研究结果与此结论相悖，如Seynaeve等[24]在一项低频rTMS治疗难治性癫痫的小样本双盲安慰剂交叉对照试验中发现，8字线圈与圆形线圈的疗效无统计学差异，但其原因可能是研究对象联合使用多种抗癫痫药物，抑制经颅磁刺激诱导突触改变，从而影响疗效。因此，就现有研究认为使用8字线圈可能是最佳选择。

4 rTMS治疗的安全性

rTMS是一种安全的治疗方式，Rosa等[25]总结数千病例中6例出现痫性发作，研究结论指出TMS诱发癫痫的危险因素包括：炎性反应、颅内高压、颅脑肿瘤、酗酒、严重创伤、脑卒中、未加控制的癫痫持续状态、使用神经兴奋性药物等。 Pereira等[26]收集1990—2015年rTMS治疗的临床研究共426例受试者，其中18.3%出现不良事件(85%均为轻度)，其中头痛、头晕发生率为8.9%，是最常见的不良反应，提示癫痫患者接受rTMS治疗诱导癫痫发作的风险较小，而其他不良反应与健康受试者相比无统计学差异。

综上所述，rTMS在癫痫治疗方面安全、有效，可明显减少癫痫的发作频率，适合新皮层癫痫或脑皮质发育不良的癫痫患者，而对于多灶性癫痫或不能准确定位病灶的癫痫患者疗效欠佳。对局灶性癫痫患者使用8字线圈、刺激频率0.5 Hz，每天至少1000次脉冲，持续至少5 d，可能起到理想的效果；对于难治性癫痫持续状态患者，在各种抗癫痫药物和麻醉剂治疗仍不能控制的情况下，即使是在重症监护室，也可尝试使用rTMS来终止癫痫发作。

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(本文编辑：时秋宽)