关于临床判断致病性突变和无害突变的思考

张成

·专论·

关于临床判断致病性突变和无害突变的思考

张成

神经系统疾病； 遗传性疾病，先天性； 基因； 突变； 综述

近年来，二代基因测序（NGS）技术的普及使诸多既往难以确定的、遗传异质性较强的疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、腓骨肌萎缩症（CMT）、遗传性痉挛性截瘫（HSP）、脊髓小脑共济失调（SCA）、肢带型肌营养不良症（LGMD）等的致病性突变位点得以明确，为临床诊断与遗传咨询提供重要信息。然而，临床上常可以看到这样一种现象，临床医师在面对二代基因测序技术提供的遗传学信息时仍十分困惑，这是由于有些基因检测结果与临床表型不符，例如，临床表现为肌肉病态疲劳，但检测出的基因杂合突变信息却是Ullrich型先天性肌营养不良症（UCMD）；有些基因检测结果不精确，1种疾病检测出5～8种基因突变信息，难以准确定位致病性突变位点，例如肌萎缩侧索硬化症；有些基因检测结果仅罗列出几种不相关疾病的错义突变，而让临床医师分析和判断；有些基因检测结果包含2种及以上有害突变，如移码突变、无义突变、可能改变蛋白质结构和功能的突变，让临床医师选择和判断。上述情况不仅对临床工作无实质性帮助，还可能引起临床医师对基因检测的抵触；同时亦反映出我国基因检测设计与临床实践的脱节、对临床医师和患者需求和实用性考虑不周、基因检测报告不规范、部分临床医师亟待补充遗传学专业知识和对检测报告解读不熟悉等劣势。基因检测报告主要反映所检测的突变是致病性突变还是无害突变，从而用于遗传咨询和指导临床治疗，本文是笔者对临床判断致病性突变或无害突变的几点思考。……