附子理中丸研究现状及“毒-效”关系探析

高天慧，张臻*，章津铭，傅舒，傅超美

·综述进展·

附子理中丸研究现状及“毒-效”关系探析

高天慧，张臻*，章津铭，傅舒，傅超美

附子理中丸为温阳散寒之经方，因其具有传统中药丸剂的经典制备理论与精湛制剂方法作为理论指导与技术支撑，使得该制剂疗效确切，是千百年来治疗脾胃虚寒，呕吐泄泻的居家常备中成药之一。本研究对附子理中丸近年的基础研究报道进行归纳研究，从制剂“毒”与“效”的关系出发，总结其特点与优势，为附子理中丸的基础研究与现代化开发提供参考。

附子理中丸；基础研究；增效减毒；临床应用

附子理中丸出自《太平惠民和剂局方》，方含附子（制）、人参、炒白术 、干姜、甘草5味本草，是由《伤寒论》中的理中丸加一味大辛大热附子而成。方中附子辛甘，补命门之火，散寒止痛；干姜辛热，温运脾阳，祛寒止泻；人参甘温，大补元气，健脾胃；白术苦温，健脾燥湿，合人参复运化而正升降，有佐助之能；甘草益气补中，缓急止痛，兼和药性；诸药合用辛甘化阳，补火健脾，温胃祛寒，除湿止泻。然方中附子大毒，峻补元阳，性刚药烈，遣方注重配以干姜、甘草同用，既增回阳救逆之功、解附子之毒，又有制剂讲求通过传统制丸技术增效减毒，方药有效成分缓慢释放而持效，毒性成分缓慢释放而减毒，达到“效缓而力专，效持而毒减”之目的。全方已治证疗病为宗，匠心遣方配伍为根，制剂保障解毒为妙，成为治疗脾胃虚寒诸症“效专力煦，舒缓治之”的经方。

附子理中丸古代临床主要用于脾胃虚寒，风冷相乘，脘腹疼痛，霍乱吐利转筋、外寒直中脾胃证、寒药伤中证等[1]，现代临床应用涉及消化系统（脾肾阳虚型五更泻[2]、脾胃虚寒型胃脘痛[3]、功能性消化不良[4]、慢性胃炎[5]、腹泻型肠易激综合征[6]、肠炎[7]、无致病菌生长性腹泻[8]、小儿秋季腹泻[9]、慢性迁延性腹泻[10]、呼吸系统 （咳嗽[11]）、循环系统（室性早搏[12]）以及口疮[12]、头痛[12]、红斑狼疮[13]、痛经[14]、寒湿带下[15]、痹症[16]、眩晕[11]、呃逆[17]、特发性水肿[18]等。

有关附子理中丸的药理研究也涉及多个方面，能明显增强小鼠的耐寒能力、对醋酸引起的小鼠腹痛有显著的镇痛作用、可明显拮抗肾上腺素引起的回肠运动和乙酰胆碱引起的回肠痉挛[19]、可降低骨骼肌能荷[20]、增强脾阳虚证大鼠适应性产热[21]、降低肝脏能荷[22]、回调脾阳虚大鼠骨骼肌M-ATP酶活性[23]等。2015年版《中国药典》收载的剂型品种有水蜜丸、小蜜丸（每100丸重20 g）和大蜜丸（每丸重9 g）[1]。截止2015年，全国获得批准文号的附子理中丸生产厂家共有287家，可查询的附子理中丸药品中标生产企业信息共960条，可查询的药品注册信息有11条，其中有2条是附子理中丸（浓缩丸）的信息。

由此可见，附子理中丸为临床用于脾胃虚寒诸症的重要药物，也是基于“证-方-剂”思想合理用药的典范。中药制剂过程蕴含着中药“毒-效”合和转化关系，是实现中药减毒增效作用的主要环节[24]。本研究将从制剂角度，探析附子理中丸剂型变化、辅料品质、配伍炮制等方面对减毒增效作用的影响，附子理中丸临床毒副作用现状以及增效减毒新措施，以期为附子理中丸的研发及临床合理使用等提供参考。

1 附子理中丸的“增效减毒”现状

附子理中丸在理中丸基础上独加附子一味，附子有大毒[25]，因此有关附子理中丸的毒性一直都是研究热点之一[26]。

1.1 剂型“致缓”——调控毒效

附子理中丸常用于治疗中焦兼下焦虚寒证。但其中含有大热大毒的附子，虽采用制附子入药，但临床应用时仍需注意其毒性。有学者研究发现[27]，口服汤剂后，乌头类生物碱短时间内进入血液，而药物的有效剂量与中毒剂量接近，易引起中毒。而附子理中丸的最大特色即是将毒性药物附子配粘附剂而成蜜丸，服至体内后缓慢奏效而不致中毒，在治疗方面多有缓缓调和补益之特点，是“汤者，荡也，去大病用之；丸者，缓也，舒缓而用之”理论的典型有效实践。

另有宋代《苏沈良方》经典剂型理论：“大毒者须用丸……”[28]，有研究[29]对2000例乌头类生物碱中毒的原因进行分析发现，丸剂发生中毒的比例仅占2.6%，远低于其他用药方式，说明丸剂是一种适宜于有毒中药用药安全有效的合理剂型。临床上有很多汤剂做成了丸剂，如抵当汤改成抵当丸，大黄蛰虫汤改成大黄蛰虫丸，茵陈双白汤改成茵陈双白丸等，利用丸剂“减毒”、“缓释”的特点，以剂型因素来控制“毒-效”关系，终提高临床疗效。

1.2 辅料炼蜜——药辅合一

2015年版《中国药典》收载的附子理中丸剂型有三种----水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸，均为蜜丸，是药材细粉用蜂蜜为粘合剂制成的丸剂。其中炼蜜为关键辅料，由于蜂蜜中含有某些氨基酸，能与附子中毒性成分乌头碱结合成盐，易溶于水，因此可减低毒性[30]。该方中，炼蜜药辅合一，既作为黏合辅料使之可以搓捏成丸，又起矫味作用，提高患者顺应性，长期服用还可发挥缓缓补中之效，起到重要的佐使作用。

1.3 药对配伍----正制其毒

梁代陶弘景在《本草经集注》中指出“俗方每用附子，须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒也”，另有“附子无干姜不热，附子得干姜可回阳立效”、“附子之性急，得甘草而后缓；附子之性毒，得甘草而后解”之说。课题组前期曾对四逆汤进行了研究[31]，其中毒性中药附子，也是四逆汤发挥药效的主要药物，将甘草、干姜配伍附子复方合煎后，附子中所含的甘草酸及主要毒性成分二萜类双酯型生物碱含量降低，而苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱和苯甲酰新乌头原碱等毒性较低的单酯型生物碱及干姜中三种姜辣素类成分6-姜辣素、8-姜辣素、6-姜烯酚的含量增加，说明复方配伍后可导致汤液中毒性成分及药效成分含量的变化，而附子理中丸中也有附子、干姜、甘草的精妙配伍。从古至今，各代医家的临床应用及实验研究都证明着“附子-干姜-甘草”三者配伍减毒的科学性。

1.4 炮制减毒——炮用附子

附子毒性在经加工炮制后得到缓解，便于内服。如无胆蒸制、炒制附片以及传统胆制附片中的双酯型生物碱仅为生附片的1/76.5～1/38.3，而单酯型生物碱的含量显著增加4.6～5.2倍，最终表现为炮制品中单酯型生物碱与双酯型生物碱的相对比例 （MAs/DAs）产生明显改变，MAs/DAs 由生附片的0.1 增加至3.0～39.0，提高30～390倍[32]。机制主要是在炮制过程中各类生物碱均被破坏，剧毒性的双酯型乌头碱向药性相对缓和的单酯型乌头碱转化[33]。附子理中丸中采用了制附子粉碎成细粉后入药，即是体现了附子炮制减毒的方法。

1.5 剂型变化——合理应用

2015年版《中国药典》中，除了记载附子理中丸外，还记载了附子理中片，和附子理中丸（浓缩丸）。目前已对附子理中片的质量标准进行了研究[34]，建立薄层色谱法对处方中甘草、干姜进行鉴别，对乌头碱进行限量检查，并且建立高效液相色谱法测定甘草酸的含量；并且针对附子理中片中人参原工艺提取时间较长，可能影响有效成分的收率和生产效率的问题，以人参皂苷Re的含量为检测指标，对附子理中片中人参皂苷的最佳生产工艺进行了研究[35]，得到的工艺可以用于大工业生产；还有学者采用酸性染料比色法测定附子理中片中总生物碱含量，该方法良好，结果准确，可作为乌头类总生物碱的质量控制方法[36]。

附子理中丸（浓缩丸）的质量标准也已建立[37]，并且采用TLC方法对干姜和甘草进行了定性鉴别，建立了HPLC法测定甘草中甘草苷的含量；另外，孙裕[38]建立了一种HPLC法测定附子理中丸（浓缩丸）中甘草酸的含量，陈欣[39]建立了一种HPLC法测定附子理中丸（浓缩丸）中甘草苷的含量。

2 附子理中丸临床新用法探索

2.1 给药途径改变

附子理中丸中含白术和干姜，有较多的挥发油和辛辣素，生物活性强，具有较强的通经窜络和渗透吸收的理化优势，能够有效的克服体表屏障，而且自身也具有一定的药效作用，因此有学者认为该制剂适用于敷脐疗法[40]。并且附子理中丸主要治疗脾胃虚寒，运用敷脐法可使药物经肚脐直接向血液渗透，参与脐部血液循环，刺激胃肠道，促进已紊乱的肠功能恢复正常[41]。同时还可应用于小儿疾病，克服了小儿对丸剂口服顺应性差的不足。

2.2 剂型改进

附子理中丸临床应用多年，疗效可靠，但内服仍需注意其副作用，现代研究进一步探索了附子理中丸新剂型与其安全有效性的相关性[42]。有学者以附子理中方的有效部位群为模型药物，研究制备了附子理中泡腾型渗透泵控释片[43]和附子理中缓释片[44,45]两种中药新制剂。新制剂具有同丸剂等效的药理作用，且因药材经过浓缩，精制，用量小，便于病人服用，包衣后，外观亮洁、漂亮又不易霉变，溶出度和生物利用度较丸剂都好，作为长效制剂，药物能缓慢地向体内释放、吸收和代谢，克服药物体内的血药峰谷现象，提高了药物的安全性、有效性和可控性，减少了药物毒副作用。

3 附子理中丸临床隐患

尽管附子理中丸为古代经方，但目前在临床应用中因服用方法不当等因素仍可能出现某些不良反应。王建凯等[46]报道服用附子理中丸后导致中毒2例，两患者均出现口唇舌麻木、恶心呕吐、心悸不安、视物模糊等症状。张向力等[47]报道患者每日两次，每次1丸，服用至12丸时中毒致心律失常1例。齐敏[48]报道服附子理中丸致中毒1例报告，患者服附子理中丸2丸，1 h后出现手足麻木恶心呕吐等症状。杨星辉[49]报道服附子理中丸致面部浮肿2例，两患者均为老年女性，服用附子理中丸时出现，停用即消失，为血管性神经性水肿。附子理中丸中毒现象主要是由附子中所含的乌头碱引起[50,51]。根据《医疗用毒性药品管理办法》相关规定，生附子为毒性中药品种，附子理中丸中附子虽为炮制品，但临床显示仍存在一定毒副作用，因此需要在保证其疗效的基础上进一步做“减毒”的机理研究与应用开发。

4 思考与展望

经笔者调查，目前市售附子理中丸多为浓缩丸，其中附子通过与其他药物共同煎煮，在保留原来药效基础上，毒性得到了降低，在煎煮过程中发生了一系列复杂的化学变化，符合中药制剂过程复方合煎减毒增效的原则。但方中哪些药物需提取，哪些药物可直接打粉，还需要进一步深入考察。而附子理中丸（蜜丸）的制备过程中，直接将各味药打粉后混合，加蜂蜜进行粘合，相比浓缩丸缺少了煎煮步骤以及各有效成分在水中相互反应的过程，笔者推测是在制蜜丸过程中涉及到的混合、干燥操作不仅是纯粹的物理过程，亦不是物料之间简单的机械挤压，它们之间可能存在了氧化、还原、水解、聚合等一系列物理化学变化[52]，使得有效成分发生了改变，但附子理中丸具体的“增效减毒”机制如何，还需进一步的研究。

课题组前期调查研究发现，不同厂家生产的附子理中丸其HPLC图谱结果差异较大，推测原因有二。一是传统的打粉混合制丸方法，粉末的粒度不统一，进而导致其混合粉末不均匀二影响质量；二是因为辅料炼蜜的品质不同，使得最终的丸剂质量也有所差异。课题组在后期将对多步分层泛丸的制剂方式进行探索，根据方中诸药的药性，将毒性药制附子粉泛入内层，附子无姜不热，同时配以干姜，共同减毒增效；另将其他三味药物根据入血和起效快慢性质不同，泛于不同外层，既可保证丸剂质量稳定可控，又可根据附子理中丸生物药剂学特性分步溶出释放有效物质，更有利于附子理中丸通过制剂学手段实现“毒-效”合和。

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(责任编辑：傅舒)

Research progress and comprehensive analysis of "toxicity and effect" of Fuzi Lizhong Pill/

GAO Tian-hui, ZHANG

Zhen, ZHANG Jin-ming, FU Shu, FU Chao-mei//(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Fuzi Lizhong Pill, a common Chinese patent medicine which contains classic pharmaceutics theory and made by exquisite manufacture method, is always used as an effective Traditional Chinese Medicine for deficiency-cold in spleen and stomach, vomiting and diarrhoea. This study reviews the research of Fuzi Lizhong Pill during recent years, analyzes the comprehensive relationship between “toxicity” and “effect” and summarizes the characteristics and superiorities of Fuzi Lizhong Pill. The study provides references for the basic research and development of Fuzi Lizhong Pill.

Fuzi Lizhong Pill; basic research; effect-enhancing and toxicity-reducing; clinical application

R 285.5

] A

1674-926X(2017)02-020-04

四川省中医药管理局科技专项（编号：2016Q099）

成都中医药大学药学院，中药材标准化教育部重点实验室，中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

高天慧（1994-），女，硕士生，药剂学，Tel:18728401049 Email: gaotianhui1349@126.com

张臻（1987），女，博士在读，从事中药新制剂和新剂型研究Tel:13408562831 Email:zhangzhendr@126.com

2016-10-2