淫羊藿提取物干预阿尔茨海默病病理发生机制的作用

王 琦 刘瑜琦

(九江学院医学部，江西 九江 332000)

淫羊藿提取物干预阿尔茨海默病病理发生机制的作用

王 琦 刘瑜琦1

(九江学院医学部，江西 九江 332000)

淫羊藿提取物；阿尔茨海默病；淀粉样蛋白；凋亡；氧化应激；神经炎症；神经递质；突触

淫羊藿是小檗科淫羊藿属多年生草本植物，始载于《神农本草经》，是安神、健脑、补肾、治疗脑疾病的首选药材。经实验证明，淫羊藿提取物具有抗氧化应激、减轻炎症反应、调节神经递质、减少淀粉样蛋白(Aβ)生成、抑制神经细胞凋亡及改善阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能等多种神经生物学功能〔1〕。本文就淫羊藿提取物有效成分对AD的病理发生机制的可能作用做一综述。

1 化学成分研究

淫羊藿中含有多种具有生理活性的化学成分。淫羊藿属植物的化学成分已经分离出约130多种，主要包括黄酮类化合物、生物碱、多糖及含有多种人体必需锌(Zn)、铜(Cu)、钙(Ca)等多种微量元素。黄酮类化合物是淫羊藿植物中的主要活性成分,是一类以羟基、甲氧基等为取代基的2-苯基色原酮衍生化合物，主要药效成分包括淫羊藿苷、去氧甲基淫羊藿苷和β-去氢甲基淫羊藿素等，其中发挥药理作用的主要是8-异戊烯基黄酮醇及苷类。异戊烯基取代可视为淫羊藿中黄酮成分的重要结构特征之一。其中，淫羊藿苷为淫羊藿的干燥茎叶提取物，是一类很有应用前景的中药单体，其化学分子式为 C33H40O15，分子量为676.65。淫羊藿还含有必需脂肪酸、植物甾醇、十六烷醇等生物活性成分〔1,2〕。

2 淫羊藿提取物干预AD发生的药理作用

2.1调整神经递质水平，改善记忆认知能力 研究证明，淫羊藿可提高实验动物的学习记忆能力。采用Morris水迷宫进行定位航行和空间探索试验〔3～5〕，发现经淫羊藿治疗的AD鼠在定位航行试验中逃避潜伏期缩短，穿越平台次数明显增加、平台象限停留时间延长，且平台象限的游泳距离占总游泳距离的百分比增大，说明AD鼠经过淫羊藿药物干预后学习记忆能力得到了明显改善。采用迷津法和避暗法进行观察，发现经淫羊藿处理的东莨菪碱及乙醇致学习记忆障碍鼠进入暗室的潜伏期明显延长，错误反应次数减少，累加电击时间缩短，小鼠逃避伤害刺激的反应速度加快〔6〕。罗勇等〔7〕研究淫羊藿苷对AD鼠胆碱能神经系统活性的影响，证明给予淫羊藿苷干预后，大鼠海马内乙酰胆碱(Ach)酯酶(AChE)表达下降、活性降低， Ach转移酶(ChAT)表达上升〔5,7〕，皮质Ach、ChAT含量增加及M-胆碱能受体结合力上升〔4〕，从而促进AD鼠脑内胆碱能神经功能恢复。淫羊藿苷对 AChE的抑制作用表现为混合型可逆抑制,抑制常数 KI和 KIS分别为 2.67×10-8mol/L和 4.43×10-8mol/L。淫羊藿苷主要通过氢键作用和分子间作用力结合于 AChE 的外周阴离子位点,对 AChE 催化水解碘化硫代Ach的反应具有抑制作用〔8〕。单胺类神经递质是中枢神经系统中调节神经生理功能的重要物质，与学习记忆能力密切相关。氨基酸类神经递质含量的改变与神经退行性变、脑损伤相关。淫羊藿能明显提高老龄动物下丘脑中去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)含量，降低脑组织和全血中胆碱酯酶活性，表明淫羊藿可通过调节中枢神经递质水平，改善老龄动物的学习记忆行为〔9〕。实验证明，淫羊藿可部分逆转海马和皮质的单胺类神经递质改变〔10〕。淫羊藿苷显著降低快速老化(SAMP)10小鼠大脑皮层内氨基酸类神经递质，如谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、γ-基丁酸(GABA)含量、升高NE、5-HT、DA的含量，调节兴奋性氨基酸类及抑制性氨基酸类神经递质的代谢平衡，改善SAMP10模型鼠学习记忆的作用〔11〕。

2.2减少Aβ生成，抑制Aβ毒性 AD主要是由大脑特异区域的Aβ神经毒性蓄积所引起。因此，寻找阻断Aβ神经毒性有效成分成为开发AD治疗措施的重要手段。中药有效成分能够通过干扰 Aβ生成、促进Aβ清除和阻止Aβ形成寡聚体而延缓AD病情发展。通过细胞培养液中加入Aβ1～42寡聚体建立 PC12 细胞损伤模型,淫羊藿提取物具有抑制 Aβ1～42 寡聚体诱导的神经毒性作用，PC12 细胞存活率显著提高〔12〕。

淫羊藿甙可有效逆转三转基因 AD 模型鼠病理特征，海马神经细胞的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)水平下降，大脑皮质、海马 CA1、CA3 和齿状回区域细胞内、外Aβ沉积明显减轻〔13〕，提示淫羊藿甙能有效干预 AD 病理进程和修复学习记忆障碍。淀粉样前体蛋白(APP)和早老素(PS)1基因表达水平上调、APP水解限速酶——β-分泌酶(BACE)1活性升高时，Aβ生成增加。张玉莲等〔14〕发现，经淫羊藿苷干预后的SAMP8模型鼠海马组织APP 基因、PS1基因表达量显著降低，说明淫羊藿苷抑制Aβ相关基因的表达，减少Aβ生成。研究证明，淫羊藿降低APPV7171转基因小鼠海马BACE1和APP的表达水平、减少Aβ含量时，Aβ斑块沉积也减少〔15〕。通过与APP695基因转染的神经纤维母细胞瘤细胞株SH-SY5Y细胞共孵育,淫羊藿黄酮对BACE1的活性有直接抑制作用，抑制率达95.0%，模型细胞培养液中的Aβ含量明显降低〔16〕,表明淫羊藿干预APP的剪切加工。Nie等〔17〕研究淫羊蕾苷干预Aβ25～35致AD模型鼠的作用机制，认为淫羊蕾苷只是降低海马中Aβ和BACE1 mRNA表达水平、增加超氧化物歧化酶(SOD)mRNA水平，从而干预APP剪切加工为Aβ1～40，而对APP mRNA的表达并不产生影响。淫羊藿抑制Tau蛋白过度磷酸化。通过离体培养的PC12细胞，Zeng等〔18〕发现，淫羊藿苷可以通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路从而抑制葡萄糖合成激酶(GSK)-3β蛋白活性，从而抑制Tau蛋白Ser396、Ser404及Thr205位点磷酸化，降低Aβ25～35的神经毒性。

2.3拮抗氧化应激，抑制神经炎症 氧化性损伤是AD病理发生的早期事件。过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)是机体重要的自由基清除酶，能将SOD催化两个超氧化物自由基歧化生成的过氧化氢(H2O2)转化为水(H2O)，清除自由基。He等〔10〕观察淫羊藿苷对去卵巢SAMP8模型鼠的影响，发现淫羊藿苷降低大脑皮质及血清丙二醛(MDA)及一氧化氮(NO)含量，增强SOD 及 GSH-Px 活性，抑制NO合酶(iNOS)活性，表明淫羊藿具有很好的抗脂质过氧化能力，拮抗自由基损伤〔5,19,20〕。Li 等〔21〕研究发现淫羊藿苷能抑制H2O2激活的应激活化蛋白激酶(JNK)/p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，抑制细胞凋亡，并能降低乳酸脱氢酶(LDH)漏出，减少GSH损耗，防止DNA 氧化损伤和抑制后续活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3的表达。

炎症是 Aβ 沉积引起的继发性反应，也是导致神经元退行性变的重要因素。研究显示，淫羊藿苷是一种安全有效的天然抗炎药物，能对前炎症细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、炎症介质如NO和黏附分子等的多环节进行干预〔22〕。淫羊藿苷干预后，小鼠血清中TNF-α、细胞间黏附分子(ICAM)-1、IL-2、IL-6的含量均明显下降。淫羊藿苷是沉默信息调节因子(SIRT)6的有效激动剂，能上调老年小鼠组织中SIRT6蛋白表达，抑制核因子(NF)-кB蛋白表达及减少下游炎症细胞因子的产生。淫羊藿发挥效应的新靶点很可能就在SIRT6这一与调控衰老的关键蛋白酶上〔23〕。

P38是MAPK家族中重要组成部分。淫羊藿苷通过P38信号通路抑制NF-кB和激活蛋白1的激活与转位，上调SIRT1表达，从而上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(PGC)-1α的表达，发挥抗炎和抗氧化目的〔24〕。这种作用具有模型依赖特点。与经典非甾体抗炎药作对照，淫羊藿苷显著降低脂多糖(LPS)诱导的学习记忆减退模型鼠海马促炎细胞因子如TNF-αm RNA、IL-1β mRNA、IL-6 mRNA及蛋白的表达，抑制小胶质细胞中NO、前列腺素(PG)E-2、活性氧(ROS)的释放，抑制iNOS和环氧合酶(COX)-2的蛋白表达，降低海马炎症介质的产生〔1,25,26〕，抑制LPS诱导的神经细胞退化。经淫羊藿黄酮处理后，海马区星形胶质细胞特异性标志蛋白——胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞数、平均光密度值、IL-1β和TNF-α含量较模型组降低，显示淫羊藿黄酮抑制Aβ引起的脑内星形胶质细胞活化、下调海马区TNF-α和IL-1β的表达，减少炎性因子对脑组织的破坏〔27〕。

促炎性反应细胞因子TNF-α、IL-6和抗炎性反应细胞因子IL-10是衡量炎症反应程度通用的有效指标，其比值可以反映炎症的程度和趋势。淫羊藿黄酮能够下调老年大鼠海马组织中内源性TNF-α、IL-6蛋白表达,上调内源性IL-10蛋白表达，使TNF-α/IL-10比值和IL-6/IL-10比值下降，重塑促-抗炎性反应体系新的平衡〔28〕。

2.4保护细胞线粒体，抑制神经细胞凋亡 神经细胞凋亡是AD发生的一个重要机制。Bcl-2蛋白是bcl-2原癌基因的编码产物，是一种抗凋亡蛋白。Bax蛋白是一种Bcl-2家族的前凋亡蛋白，可促进细胞凋亡。Bcl-2/Bax的比值决定了细胞是否发生凋亡。通过D-半乳糖-氧化铝(AlCl3)诱导AD模型鼠干预实验〔29〕，发现淫羊藿总黄酮主要通过增强抗凋亡相关蛋白Bcl-2表达，降低促凋亡蛋白Bax活性和 Caspase-3表达，升高Bcl-2/Bax比值来抑制凋亡发生。大鼠海马 CA1 区Bcl-2免疫阳性细胞数增多，而Bax免疫阳性细胞数明显减少〔30〕。

Wnt/β(链蛋白-catenin)信号通路对神经细胞的生长、分化、凋亡具有重要的调控作用。β-caetnin 是 Wnt 信号传导通路的正向调节因子，而 GSK-3β是负向调节因子。曾克武等〔31〕研究发现，淫羊藿苷可以激活信号通路中β-catenin 的活性，降低磷酸化β-catenin表达水平，同时，通过升高GSK-3β蛋白Ser9位点(抑制性磷酸化位点)磷酸化和降低Tyr216位点(兴奋性磷酸化位点)磷酸化，使GSK-3β蛋白的活性受到抑制，同时，抑制凋亡相关蛋白Caspase-3 和聚腺苷二磷酸-核糖多聚酶(PARP)激活的作用。

线粒体能量代谢障碍是AD发生的潜在诱因。脑细胞线粒体功能异常可使部分神经元去极化、Ca2+动态平衡紊乱，同时产生大量活性氧(ROS)，导致氧化磷酸化解耦联和细胞的呼吸功能损伤，最终引起神经元凋亡。Liu等〔32〕利用原代培养大鼠海马神经元实验发现,淫羊藿苷显著抑制皮质酮诱导的线粒体功能障碍，改善线粒体膜电位，抑制Caspase-3活化，减少原位未部标记(TUNEL)阳性细胞数。从而使LPS诱导AD炎症模型鼠海马 CA1 区神经细胞线粒体的肿胀、空泡化、粗面内质网扩张损伤改变有不同程度的修复，使呈现细胞核聚集浓缩、致密浓染的凋亡细胞显著减少〔33〕。

淫羊蕾苷能够显著降低AD模型鼠线粒体ROS含量，增加线粒体内三磷酸腺苷(ATP)含量，升高Ⅲ态呼吸速率和Ⅳ态呼吸速率、磷氧比值，升高线粒体膜电位、降低细胞内Ca2+子浓度〔34,35〕。张如意等〔36〕通过线粒体呼吸链复合体Ⅳ抑制剂叠氮钠制备线粒体损伤鼠模型，发现淫羊藿苷可明显增加模型鼠线粒体细胞色素C氧化酶(COX)的活性，对线粒体具有直接保护作用，大鼠海马区神经营养因子(NGF)、脑源性神经生长因子(BNDF)及其受体酪氨酸蛋白激酶(Trk)B的表达明显增加。

过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPAR)α是配体激活转录因子受体异构体,参与脂质和葡萄糖代谢和调节，PPARα激活可诱导不同器官的抗炎和抗氧化作用。PGC-1α是能量代谢和脂质稳态的关键调节剂。淫羊藿苷能够上调慢性脑缺血大鼠海马PGC-1α和PPARα蛋白表达，阻止氧化应激对线粒体功能的损害，从而保护海马神经元〔37〕。

2.5改善突触功能结构，促进神经细胞生长 神经突触丧失是AD早期重要发病机制。突触素(SYP)是突触早期损害的特异性标记物。突触后致密物质(PSD)-95是与突触传递紧密相关的主要蛋白之一，与突触可塑性及其生物学功能密切相关。实验研究证明，淫羊藿黄酮能增加APP转基因模型鼠皮质及海马(SYP)和PSD-95蛋白的表达〔38〕，海马SYP、PSD-95阳性细胞数增加明显〔39〕，说明淫羊藿黄酮能够通过促进突触相关蛋白表达来改善受损突触的结构和功能。与转染α-突触核蛋白(α-syn)基因的PC12细胞共同孵育后，淫羊藿苷能够减少模型细胞α-syn mRNA基因表达，抑制α-syn过表达和聚集，并增高泛素-蛋白酶体系统Parkin、泛素化蛋白羧基端水解酶(UCH-L1)和热休克蛋白(HSP)70表达，促进α-syn降解〔38,40〕，提示淫羊藿苷可能通过减少生成和增强降解两个机制抑制α-syn的过表达和聚集。

环磷酸腺苷(CAMP)反应序列结合蛋白(CREB)是一种重要的核转录因子，调节启动子中具有CAMP反应单元的基因转录，在神经元再生、突触形成等方面具有重要的调节作用。AD患者海马组织CAMP水平下降，CREB、磷酸化CREB水平相应降低。淫羊藿苷可以促进CREB磷酸化，上调P-CREB和P-Akt的表达，通过激活PI3K/Akt信号通路后引起CREBser-133磷酸化，促进蛋白的转录水平而发挥保护作用〔41〕。

BDNF是神经营养因子家族的重要成员,TrkB是BDNF的特异性受体，BDNF与TrkB结合后启动细胞内信号转导途径，促进神经元再生。在AD患者的脑组织中的某些区域 BDNF mRNA和BDNF蛋白质含量下降。淫羊藿苷增加大鼠海马组织 BDNF mRNA、TrkB mRNA的表达水平〔36,42〕。

神经干细胞(NSCs)具有自我增殖、分化、迁移形成成熟的神经元或神经胶质细胞的功能。经体外实验证明，淫羊藿中有效活性成分能促进海马神经前体细胞增殖、调控脑内源性NSCs分化的作用。Yao等〔43〕从新生大鼠的海马中分离的单细胞在无血淸条件培养基(DMEM/F12)进行培养，对神经球的直径进行测定，发现淫羊藿总黄酮可有效促进NSCs在体外增殖和分化，促进NSCs向神经元分化。Huang等〔44〕证实淫羊藿苷可通过调节细胞外信号调节激酶(ERK)/MAPK信号通路促使体外培养的小鼠胚胎前脑NSCs分化增殖，同时伴有神经元特异性微管蛋白(β-tubulinⅢ)和GFAP表达。淫羊藿苷还通过上调与细胞增殖相关基因发状分裂相关增强子(Hes)1、Hes5、细胞周期素(cyclin)D1基因的表达而诱导体外NSCs增殖〔45〕，表明淫羊藿诱导神经元表型细胞分化是基于诱导神经特异基因和蛋白表达上调所致。

综上，AD病理发生机制具有复杂性、综合性，使具有多途径、多靶点及双向调节作用特点的药用植物在其防治方面呈现出明显的优势，淫羊藿属植物含有多种生物活性的化学成分，拥有多个生物靶位和多重细胞效应，具有调整神经递质水平、抗氧化和减轻神经炎症、抑制细胞凋亡和拮抗Aβ毒性、改善突触功能及提升认知记忆能力等药理作用，使得其可以针对AD的多种病理机制、不同的病理环节均有一定的作用。目前，应用传统中药干预NSCs，促进中枢神经再生的研究虽取得一定进展，但具有神经营养和神经再生作用的多靶向中药——淫羊藿诱导NSCs定向分化的调控机制、干预神经元微环境的途径，促进NSCs增殖、迁移的研究尚不够深入。Aβ沉积激活小胶质细胞引起的炎症反应是 AD 的核心病理机制，但淫羊藿通过何种方式阻断胶质细胞分泌促炎因子、抑制炎症反应，还有待进一步探讨。另外，要进一步寻找淫羊藿直接作用靶点，明确淫羊藿引起PI3K/Akt、MAPK/p38等信息通路变化的上游和发生生物效应的下游，并把这两者联系起来，弄清淫羊藿药理效应的信息流，从而更深入了解淫羊藿药理作用的分子机制。

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〔2016-04-07修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

王 琦(1962-),男,教授,主要从事神经系统退行性病病理机制研究。

R741.05

A

1005-9202(2017)17-4406-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.117

1 九江学院生命科学学院实验中心