药物改善术后认知功能障碍的可能机制

袁雪梅 张 英 刘 庆

(西南医科大学，四川 泸州 646000)

药物改善术后认知功能障碍的可能机制

袁雪梅 张 英1刘 庆1

(西南医科大学，四川 泸州 646000)

术后认知功能障碍;药物;炎性反应;脑缺血缺氧

术后认知功能障碍(POCD)是指术前没有认知功能障碍的患者在麻醉和手术后出现的一种中枢神经系统并发症，表现为精神错乱、焦虑、人格改变及记忆受损等，常见于老年患者，可导致术后康复延迟，自理能力减退，生活质量降低，死亡率增高，增加家庭和社会负担。本文对药物改善POCD的可能机制研究进展做一综述。

1 抑制炎性反应可改善POCD

手术创伤对机体来说是一个强烈的应激源，脑具有学习、记忆和情绪等功能，是应激反应的调控中心。海马是学习记忆的重要脑区，能通过脑调控免疫系统的主要传出通路下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA轴)，参与应激的反应过程。脑内白细胞介素(IL)-1可启动免疫调节信号的传出，IL-1β和IL-6是炎症反应系统被激活的直接标志，可以影响行为，导致认知缺陷。有报道称IL-1β可导致神经毒性和细胞凋亡〔1〕。Jiang等〔2〕通过向脑池内加入IL-6受体抑制剂可减轻手术导致的认知功能受损。海马也是糖皮质激素受体高度集中区，急性应激时分泌增加的糖皮质激素能抑制大脑颞叶和海马的功能，影响短期记忆；反复的应激使海马神经元持续暴露于高糖皮质激素环境，引起神经元的退行性改变和破坏，降低学习能力和记忆内容的准确性和可靠性。Yu等〔3〕使用miRNA微阵列谱技术来分析POCD患者在各种因素刺激下出现的以神经内分泌反应为主的全身非特异性反应，发现该反应可导致交感神经兴奋，糖皮质激素和儿茶酚胺分泌明显增加，保护机体免于强烈刺激所致的损害。Sun 等〔4〕发现通过静脉注射多巴酚丁胺，增加机体儿茶酚胺类激素的含量，可抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α的释放，减少早期POCD的发生。

而糖皮质激素过多可出现失眠、易激动、精神病，并能降低癫痫发病阈值，这可能与糖皮质激素加速海马区钙离子(Ca2+)的流动及海马持续释放谷氨酸，导致兴奋性氨基酸毒性有关。研究发现通过使用抗癫痫类药物普瑞巴林可减少谷氨酸释放，减少神经元死亡,起到神经保护作用〔5〕。Shim等〔6〕发现体外循环手术前使用普瑞巴林能显著减少大脑皮层神经元受损，获得更好的神经学评分。Tian等〔7〕认为手术刺激是通过诱导糖皮质激素受体磷酸化导致POCD的发生。研究〔8〕证实，糖皮质激素与免疫细胞中的糖皮质激素受体结合后，能抑制转录因子——核因子(NF)-κB的转录活性，抑制多种细胞因子、趋化因子及细胞黏附分子的表达，从而抑制免疫细胞功能。

小胶质细胞和星形胶质细胞被认为是神经系统的免疫细胞，可活化诱导NF-κB的表达，引起β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积增多，Tau蛋白磷酸化，氧化应激加剧，神经元数目减少，突触传递受抑制，引起远期POCD。Aβ是神经元和脑血管退化的重要介质，可抑制蛋白激酶B的活性，激活凋亡调控蛋白Bim〔9〕，导致神经元和胶质细胞死亡，同时Aβ是脑内老年斑块的主要成分，对神经元有毒性作用，可激活神经元内NF-κB表达，导致认知功能障碍〔10〕。研究证实在中枢神经系统退行性病变中存在NF-κB过度活化现象〔11〕。

NF-κB的激活调控其下游环氧化酶(COX)-2基因高表达，通过抑制COX的活性理论上可以减轻外周及中枢炎性反应，保护术后认知功能。目前临床常用的COX-2抑制剂帕瑞昔布钠能降低血浆皮质醇(Cor)、去甲肾上腺素(NE)水平，抑制免疫炎性反应，保护患者术后认知功能〔12〕。

Kamer等〔13〕发现美洛昔康通过抑制HPA轴及交感神经系统，减轻中枢炎性反应，同时通过抑制体内COX的生物合成，调节神经胶质细胞活性，改善认知功能。有学者〔14〕认为长时间使用抗炎制剂具有预防POCD发生、延缓病程进展的作用。

米诺环素是一种极易通过血脑屏障的四环素类抗生素，可通过抑制中枢神经系统内星形胶质细胞的活化，减轻脂多糖诱导的中枢神经系统炎性反应，阻断半胱天冬酶依赖性的细胞凋亡和抗氧化作用，减少Aβ沉积，减少神经元凋亡和炎症反应，改善机体认知功能〔15〕。米诺环素被认为是目前最有前途的神经保护剂之一。Zhang等〔16〕研究证实POCD的发生与全身麻醉药物的选择(静脉麻醉药或吸入麻醉药)无关，Tan等〔17〕发现不论选择开放手术还是微创手术对患者术后认知功能的影响无明显差异。研究〔18〕证实，POCD的发生与炎性反应增加呈正相关，无论是单纯麻醉，还是麻醉后行手术治疗，患者血浆中炎性因子都明显增加。Fan等〔19〕认为手术刺激是通过抑制脑源性神经营养因子的表达，对学习记忆产生影响。金刚烷胺通过增加海马区胶质细胞神经营养因子表达〔20〕，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3活性，从而促进神经功能恢复〔21〕。

血脑屏障的存在在一定程度上起到了阻止免疫活性细胞进入脑内，但在损伤及病理状态下，血脑屏障的破坏允许大量免疫活性细胞和大分子有毒分子的进入，在脑实质引起免疫炎症反应，导致神经元变性和死亡。Degos等〔22〕研究发现术前静脉注射抗代谢类药物氯膦酸二钠可使海马区巨噬细胞显著减少，血液中及海马区域炎性细胞因子表达下降，从而改善记忆功能。

2 改善脑部血液供应可改善POCD

术中血容量不足、血细胞比容降低、氧供和氧耗失衡等因素都可能导致全身器官缺血缺氧。中枢神经系统对缺氧十分敏感，其中以大脑皮质对缺氧的耐受性最差。缺氧时，氧化磷酸化受阻，三磷酸腺苷(ATP)生成减少，物质转运所需能量供给不足，导致细胞膜通透性增加，Ca2+顺浓度差进入细胞膜。而细胞内Ca超载将激活磷脂酶，造成细胞膜及溶酶体等细胞器膜通透性增高，细胞自溶及其周围组织溶解、坏死；同时激活Ca2+依赖性蛋白水解酶，促使自由基生成增加。当自由基产生的能力超过清除能力时，未被清除的自由基可通过活性氧簇(ROS)诱发连锁反应，导致神经元和突触数目减少，胶质细胞增生，神经递质合成和代谢受抑制，最终导致认知功能障碍〔23〕。海马神经元中含有较多不饱和脂肪酸，对自由基的攻击尤其敏感。激活的中性粒细胞和血管内皮细胞可释放大量缩血管物质，如内皮素、血栓素(TXA)2、血管紧张素Ⅱ等使微血管收缩而使口径缩小，而因为内皮细胞受损，扩血管物质如一氧化氮(NO)、前列环素(PG)I2生成减少，导致微血管舒张障碍，加重细胞缺血性损伤。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药理论上可以阻滞血管紧张肽受体(AT)1，使血管紧张素Ⅱ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，又可激活AT2，激活缓激肽-NO途径，使血管舒张。Li等〔24〕研究发现手术可导致海马区肾素血管紧张素系统(RAS)激活，造成认知功能受损，而术前长时间、低剂量使用坎替沙坦能保护老年大鼠免于该损害。Benicky等〔25〕发现手术后使用低剂量的坎替沙坦能显著改善小鼠学习记忆能力，修复血脑屏障损伤，并能抑制神经胶质细胞活化及神经炎性反应。Braszko等〔26〕发现术后使用坎替沙坦可抑制NF-κB的重要组成部分——P65磷酸化，同时NF-κB下游目标基因如IL-1β、TNF-α及COX-2等也发生相应改变〔27〕。

依达拉奉是一种新型自由基清除剂，能降低羟自由基浓度，抑制脂质过氧化反应，抑制迟发性神经元死亡，减少POCD的发生〔28〕。依达拉奉还具有分子量小、亲脂性特性，对血脑屏障通透性高〔29〕，能有效减弱由Aβ诱导的细胞毒性，降低N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)诱导的细胞色素(cyt)C释放和细胞凋亡〔30〕。乌司他丁作为一种胰酶抑制剂，能有效抑制多种酶活性，稳定溶酶体膜、细胞膜等；还可抑制炎性介质释放和NO生成，预防细胞因子级联反应，减少老年患者POCD发生〔31〕。付征等〔32〕研究发现，乌司他丁可通过抑制手术引起的蛋白降解及炎性因子、氧自由基的释放，减轻患者认知功能损坏。

Ca拮抗剂可阻断细胞外Ca2+内流，促进细胞内Ca库摄取Ca2+，改善脑细胞内Ca2+平衡，增加脑血流量，保证细胞的营养供应。Haile等〔33〕发现使用尼莫地平可抑制脑缺氧导致的短期记忆功能障碍，但是否能改善POCD，尚需要进一步研究。

右美托咪定通过抑制小胶质细胞的活化、调节中枢谷氨酸盐的释放，发挥缺血性脑保护作用，从而减少老年患者POCD的发生〔34〕。丁玲玲等〔35〕发现右美托咪定能提高术中血流动力学稳定性，减轻实验动物脑缺血后神经损伤。Qian等〔36〕发现右美托咪定可明显减少脾切除术后海马区IL-1β、 TNF-α、Bax和caspase-3含量，该结果提示海马区炎性反应及神经元凋亡可能是POCD发生的主要原因。

星状神经节阻滞作为临床常用的一项阻滞技术，可阻断颈部交感神经节前、节后纤维，提高脑组织内源性超氧化物歧化酶(SOD)活性，扩张脑血管，增加脑血流速度，缓解血脑屏障受损，减轻氧自由基损伤〔37〕；并通过抑制单核-巨噬细胞、上皮细胞及间质细胞活性，增加T细胞数量和活性，减少促炎因子生成，促进抗炎因子释放〔38，39〕，从而延缓中枢神经系统衰老，延缓认知障碍的进程。

综上，POCD的发生可能与炎性反应及脑缺血缺氧等机制密切相关，其确切的病因及发病机制尚需进一步研究。

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〔2016-04-15修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

刘 庆(1966-)，男，主任医师，硕士生导师，主要从事器官功能保护、麻醉与血液流变学、慢性疼痛诊疗研究。

袁雪梅(1987-)，女，住院医师，硕士在读，主要从事脑保护研究。

R614

A

1005-9202(2017)17-4426-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.123

1 西南医科大学附属中医医院麻醉科