甲状腺乳头状癌与桥本甲状腺炎关系研究进展

仝广娜 赵武干 李文才

·综述·

甲状腺乳头状癌与桥本甲状腺炎关系研究进展

仝广娜 赵武干 李文才

近年来，甲状腺癌和桥本甲状腺炎患病率呈上升趋势，甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎患者也逐年增加，两者间可能存在相关性，相关机制却尚未明了。现主要就甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的流行病学、组织病理学形态、发病机制进行阐述，为实验研究及临床诊断、治疗提供理论依据。

甲状腺乳头状癌；桥本甲状腺炎；合并；发病机制

甲状腺癌是头颈部和内分泌最常见的恶性肿瘤。根据组织学结构的不同可以分为分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌，分化型癌占90%以上，是近年来发病率增加最快的恶性肿瘤之一[1]。分化型癌又可分为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）。甲状腺乳头状癌约占成人甲状腺癌的60%和儿童甲状腺癌的全部，恶性程度较低。多发于青年女性。约80%肿瘤为多中心性，约1/3累及双侧甲状腺。甲状腺乳头状癌早期无明显症状，主要表现为甲状腺区的无疼痛性肿块或在体检时偶然查出，肿块可数月至数十年，质地软硬不一；发生颈淋巴结转移时多数下伴有颈部淋巴结肿大，甚者侵犯喉返神经表现为声音嘶哑；若侵犯到气管可引起咳血或呼吸不畅。近年来甲状腺乳头状癌在多数国家发病率逐步上升[2]。同时有研究认为甲状腺乳头状癌发病率的增加与医疗技术技术的提高[3]（目前主要是运用多种影像技术手段来提高其的诊断率，主要有超声检查、计算机断层扫描、核磁共振、甲状腺核素扫描、细针穿刺抽吸细胞学等[4]），生活习惯、基因遗传、内分泌、摄碘量[5]，肥胖[6]，电离及核辐射[7]等因素有关。

桥本氏甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）又称桥本氏甲状腺肿或慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是典型的人类器官特异性自身免疫性疾病，也是较常见的自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AT）。桥本氏甲状腺炎的临床特点是炎性细胞如：细胞因子、生长因子等浸润甲状腺组织，使甲状腺组织破坏及肿大等，最终导致甲状腺纤维组织取代甲状腺实质而发生甲状腺功能的减退或亢进。一般见于中年妇女，临床症状不典型，呈隐匿性。同时存在遗传性。

同时有研究者发现，甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎发病率呈上升趋势，二者的关系已成为医学研究热点。有研究认为桥本氏甲状腺炎为甲状腺乳头状癌的癌前病变[8]，认为其桥本氏甲状腺炎间质周围造成淋巴细胞浸润，同时伴随着细胞增殖和凋亡失衡、内分泌功能缺陷、免疫性抗体刺激等方面因素作用导致自身稳定系统失衡最终诱导了甲状腺乳头状癌的发生。因此，本文主要对于桥本氏甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌患者的发病机制、病因、发生、发展、预后等有待进一步研究及探讨，对今后提高其早期诊断率，指导治疗，改善预后，降低复发以及提高生存率有重要临床意义。

1 甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的流行病学

甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎最早由Renehan等[9]提出，并认为两者间存在一定关联性，当时临床上较为少见。近年来甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的人数逐年增加。两者合并的主要特点是女性发病率高、发病率较低、预后好于单纯性甲状腺癌。有实验报告表明甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的发生率为13.3%，是桥本甲状腺炎伴发其他良性甲状腺疾病的2.8 倍[10]。提示甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的发病率明显高于其他甲状腺疾病，且与种族、地区有一定关联性。

2 甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎组织病理形态学特征

桥本氏甲状腺炎癌变早期的表现有：（1）上皮细胞脑回状排列；（2）甲状腺滤泡细胞呈细长型；（3）细胞在某种程度下呈异型性；（4）毛玻璃状染色质；（5）假包涵体；（6）细胞核浆增大；（7）细胞核出现核曲；（8）细胞核出现核沟；（9）真乳头状结构；有研究发现在甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的标本病理显示：甲状腺乳头状癌细胞呈乳头状或滤泡状排列，其乳头轴心有大量淋巴细胞浸润，同时甲状腺癌癌细胞与病变的桥本氏甲状腺炎的组织混合存在，且癌细胞以点状播散样分布于桥本氏甲状腺炎的病变组织及甲状腺纤维组织当中[11]。桥本氏甲状腺炎的病变组织区域中的上皮细胞与甲状腺癌病细胞以不典型性过度生长和增殖，最终导致甲状腺癌细胞转移。为进一步探讨二者合并临床病理特征，有学者对甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺的患者与单纯性甲状腺炎患者进行了统计分析，因桥本氏甲状腺炎具有大量淋巴细胞侵润和滤泡上皮细胞嗜酸性变的特点，统计数据表明桥本氏甲状腺炎淋巴细胞浸润的区域甲状腺上皮细胞大量增生，细胞核与甲状腺乳头状癌的细胞核相似，呈高柱状，核色较单纯炎性细胞核深染、毛玻璃样改变、核体积增大，实验结果提示桥本氏甲状腺炎可能与乳头状癌的癌前病变有关[12]。

3 甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的发病机制

桥本氏甲状腺是一种自身免疫性疾病，当前有关甲状腺乳头状合并桥本氏甲状腺发病机制并不确实，主要有以下几种学说。

在发病机制方面，甲状腺乳头状癌与桥本氏甲状腺炎的相互关系目前主要流行的说法有3种：

3.1 桥本氏甲状腺炎甲状腺乳头状癌的癌前病变

桥本氏甲状腺炎是甲状腺乳头状癌的前期病变，因慢性甲状腺炎致使RET原癌基因重排、细胞角蛋白19异常高表达、BRAF基因突变等可能在桥本氏甲状腺炎癌病中发挥重要作用。

3.1.1 RET蛋白是络氨酸蛋白酶家族的一员，在细胞生殖生长、分化、迁移中有重大作用，是一种原癌基因，在甲状腺乳头状癌中，RET蛋白的络氨酸区域与其他基因融合，形成嵌合基因RET甲状腺乳头状癌。有研究表明所有甲状腺乳头状癌和部分桥本甲状腺炎中的不典型结节免疫组化均显示RET甲状腺乳头状癌蛋白阳性，因而推测其可能与二者相关性机制有关。

3.1.2 CK19即细胞角蛋白19，分布于单层细胞中是构成细胞骨架的中间丝状物，正常甲状腺组织中CK19处于沉默状态，甲状腺乳头状癌呈高表达，桥本甲状腺炎淋巴细胞周围甲状腺滤泡上皮细胞呈阳性，提示桥本甲状腺炎患者出现不典型细胞可作为甲状腺乳头状癌的癌前病变[8]。

3.1.3 BRAF基因为高度表达变异的原癌基因，有文献报道称，BRAF基因在甲状腺癌、肺癌以及胃肠癌等多种恶性肿瘤中都有所表达[13]。有研究[14]表明BRAF与甲状腺乳头状癌的侵袭转移及复发相关。发现在甲状腺乳头状癌和桥本氏甲状腺炎中BRAF突变率明显升高，而其他病变中BRAF的突变率则不明显，表明桥本甲状腺炎和甲状腺癌存在共同的BRAF分子学发病机制，提示桥本甲状腺炎可能为甲状腺癌的癌前病变阶段。

3.2 细胞浸润学说

甲状腺乳头状癌组织淋巴细胞反应性增生，以细胞毒性T淋巴细胞为主，其具有杀伤肿瘤细胞功能。桥本甲状腺炎存在的淋巴细胞数量不等，但以中心性为主，同时有大量浆细胞散在性分布或呈小灶状浸润。甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎病理同时表现出具有乳头状癌和桥本氏甲状腺炎的病理特征，组织被大量淋巴细胞或浆细胞包绕，部分甲状腺滤泡上皮细胞可见乳头状增生或移行区现象，癌细胞主要以播种样散布于桥本甲状腺炎病变组织中[15]。

3.3 相同的致病因素

3.3.1 免疫因素 桥本氏甲状腺炎属于自身免疫性疾病，因自身免疫系统导致疾病，病情变化及伴随的并发症较复杂[16]。

3.3.2 高碘因素 碘是人体中不可缺少的微量元素，与甲状腺疾病密切相关。目前研究表明，高碘是桥本甲状腺炎和甲状腺癌相同的致病因素[17]，有研究表明正常摄碘区和高碘摄入区的桥本氏甲状腺炎的发病率要高于低碘摄入地区，同时有临床研究发现碘与甲状腺自身免疫性疾病的发生关系密切[18]。高碘导致桥本氏甲状腺炎的发病机制有：损伤甲状腺滤泡细胞；使致病性T淋巴细胞的数量增加；能提高免疫细胞攻击性，同时能增加吞噬细胞的吞噬功能；能诱导肿瘤坏死因子的产生及自身免疫作用的发生。有研究调查显示高碘和甲状腺乳头状癌发生有关[19]。碘与多种甲状腺疾病的发生、发展与转归密切相关，并在甲状腺细胞的凋亡过程中起重要作用。甲状腺癌患者的检测中，高碘是重要因素之一，因此两者的联系和转换与高碘因素有密切联系[20]。

3.3.3 内分泌因素 桥本甲状腺炎因是炎性细胞浸润组织，导致甲状腺功能减退，反馈调节导致促甲状腺激素水平升高。甲状腺组织因长期刺激而发生癌变。

3.3.4 放射因素 头颈部放射也可能引起桥本甲状腺炎发生，临床上可见有头颈部放疗史的甲状腺乳头状癌的患者，因此放射也可能是导致桥本甲状腺炎癌变的因素[21]。

结合以上发病因素，可推测得知免疫、高碘、内分泌、放射等致病因素可导致甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎的发生，但其他不确定因素一定存在，有待深入研究。

综上所述，甲状腺乳头状癌与桥本氏甲状腺炎关系密切，相互影响，桥本氏甲状腺炎作为甲状腺乳头状癌的癌前病变，在基因、免疫，外界因素的共同作用下导致组织周围淋巴细胞浸润，伴随着细胞生长增殖转移导致自身免疫系统无法正常运行最终诱导了甲状腺乳头状癌的发生。虽然甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的发病率逐年上升，但颈部中央区淋巴结转移率会有所下降，预后较单纯甲状腺乳头状癌好。但是其过程及分子生物学规律有待于进一步研究。二者的密切关系对临床有很大参考价值。

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Research Progress on the Relationship Between Thyroid Papillary Carcinoma and Hashimoto 's Thyroiditis

TONG Guangna ZHAO Wugan LI Wencai School of Basic Medical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou He’nan 450001, China

In recent years, the prevalence of thyroid cancer and Hashimoto's thyroiditis is on the rise, thyroid papillary carcinoma with Hashimoto's thyroiditis patients also increased year by year, there may be correlation between the two, the relevant mechanism is not yet clear. In this paper, the epidemiology, histopathology and pathogenesis of thyroid papillary thyroid carcinoma combined with Hashimoto's thyroiditis were described, which provided the theoretical basis for experimental research and clinical diagnosis and treatment.

papillary thyroid carcinoma; Hashimoto′s thyroiditis; coalesce; pathogenesis

R736.1

A

1674-9308（2017）01-0140-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.01.082

郑州大学基础医学院，河南 郑州 450001

赵武干，E-mail：zhaowugan@126.com