冠状动脉粥样硬化性心脏病合并抑郁的研究进展

徐启耀 张梅

·综述与讲座·

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.031

冠状动脉粥样硬化性心脏病合并抑郁的研究进展

徐启耀 张梅

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)是一种常见的心脏疾病，近年来发病率逐年增高，并且发病年龄逐渐年轻化，严重危害人类健康。CHD患者中合并有情绪障碍，特别是合并抑郁的患者，比例较高。抑郁这种负面情绪可能会对CHD的治疗、预后造成不良的影响。而在CHD患者合并抑郁后抗抑郁治疗是否有利于CHD的预后，目前仍有争论。本文就CHD合并抑郁的合并率、危险因素、抑郁对冠心病的影响以及干预治疗的研究进展进行综述。

冠状动脉粥样硬化性心脏病；流行病学；抑郁；危险因素；干预治疗

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)，是常见的心脏疾病。近年来CHD的发病率逐年升高，而且发病逐渐趋于年轻化，不仅严重危害人们的身体健康，而且危害心理健康。CHD患者极易出现情绪障碍，特别是抑郁，这种负性情绪对患者的治疗、预后都会产生不良影响[1]。可能增加心血管严重不良事件(MACE)的发生[2]。“双心疾病(同时患有心脏和心理相关疾病)”也越来越受到大家的关注，因此，本文针对CHD患者焦虑(抑郁)的合并率、影响因素，焦虑抑郁对CHD患者的影响以及干预治疗的研究进展进行综述。

1 CHD患者的抑郁合并率

CHD是目前最常见的心脏病，发病率逐年增加，发病年龄也更趋低龄化，CHD患者中45岁以下患者的占比由2005年的2.4%上升到2009年的4.2%[2]。随着对CHD的关注越来越多，逐渐发现CHD患者容易合并抑郁。临床研究一致认为CHD患者抑郁的患病率远高于非CHD患者。

通过抑郁量表调查发现CHD患者总的抑郁合并率为12.89%～60.14%[2-14]，显著高于一般人抑郁检出率(约7%[15,16])。老年CHD患者抑郁合并率为32.92%～36.40%[4,11,14]。相对于男性CHD患者，女性CHD患者更容易出现抑郁[4]。对于CHD不同亚型的合并率，周建芝等[13]认为心绞痛患者抑郁合并率为28.1%，心肌梗死后抑郁合并率为44.5%，心肌梗死患者的抑郁合并率显著高于心绞痛患者。心肌梗死稳定期的患者中34.2%合并有抑郁[17]。对于CHD介入术后抑郁的合并率，各研究之间差异也较大，为17.4%～32.4%[3,18,19]。另外有循证医学显示中国CHD患者抑郁的发生率为51%，明显高于其他国家[20]。

在CHD患者抑郁合并率的研究方面，各研究结论之间有明显差异，可能与使用的量表不同、评分标准不同、患者年龄、CHD类型差异、合并有其他疾病等因素有关，为此，合并研究(参考文献2～14)中具体数据后得出新的合并率为30.41%，合并后样本量为5 413例，其中1 646例合并抑郁。可见CHD患者中约1/4合并有抑郁，应当予以重视。

2 CHD合并抑郁的相关因素研究

CHD本身就是抑郁症的危险因素，能显著增加5年内出现抑郁的风险[21]。目前，CHD合并抑郁的相关影响因素研究主要集中在种族性别年龄因素、社会工作生活因素、受教育程度、疾病因素以及基因因素等。但目前这些因素与CHD患者发生抑郁的相关性并无定论。

Walters等[6]分析各种因素与CHD患者合并抑郁的相关性后认为，抑郁的发生没有性别上的差异，但可能亚洲人相较于非亚洲人更容易出现抑郁；年龄上，>60岁的老年人，随着年龄每增加1岁，抑郁的发生率降低4%；婚姻状况上，离异增加抑郁的发生，丧偶及未婚则与抑郁的发生没有相关性；同时认为在职、退休、失业等就业情况，与抑郁的发病没有相关性，合并多于两种的其他疾病可能增加抑郁的发病率。Nikkheslat等[4]认为性别、种族、年龄在CHD合并抑郁与非合并抑郁组没有区别，同样的，婚姻情况、受教育程度也没有区别；但就业情况中合并抑郁组失业人员明显较多。另外，较低的收入水平可能增加抑郁的发生[22]。是否吸烟不影响CHD患者抑郁的发生，甚至少量(<20个酒精单位/周)饮酒可以减少CHD患者的抑郁发生率[6]。纤维蛋白溶解酶原激活物抑制物-1(PAI-1)基因过表达可能是CHD与抑郁的共有危险因素，CHD患者和抑郁患者PAI-1基因的某些特定等位基因均比健康人高，特别是PAI-1基因转录起始点上游的-675bp处的4G等位基因频率较高、4G/4G基因型频率也较高[23]。另外，5-羟色胺转运体(5-HTT)基因与5-羟色胺受体(5-HTR)基因均与CHD患者合并抑郁有显著相关性。其中夏大胜等[24]研究认为5-HTT基因上游调控区多态性位点(5-HTTLPR)的SS基因型与CHD患者合并抑郁独立相关，是CHD患者抑郁的易感基因。同时Golimbet等[25]认为5-羟色胺受体基因2A(5-HTR2A)的1438A/G多态性虽然与CHD患者抑郁的发病无明显相关性，但与抑郁严重程度有关，其中携带G等位基因的患者，抑郁程度较AA基因型的患者重。

3 抑郁对CHD的影响

一项190万样本量的队列研究显示，抑郁显著增加CHD稳定型/不稳定型心绞痛以及心肌梗死的发病率[26]。抑郁程度可能与心肌梗死的发生呈正相关[27]。心肌梗死合并抑郁的患者，其病死率、因心血管疾病再住院率明显高于非抑郁患者[28]。对于CHD行冠脉搭桥术的患者，抑郁明显降低其生活质量(QOL)[29]。但这些影响可能还与病程、性别、年龄有一定的相关性。有Meta分析指出随访时间大于15年的患者，抑郁并不增加他们CHD的风险，但是随访时间<15年的研究提示抑郁是CHD的危险因素[30]。一项3年的随访研究也证实，合并抑郁的CHD患者，病死率明显高于非抑郁患者[9]。抑郁能显著增加55岁以下的女性CHD的发生率及CHD的病死率，但对男性及55岁以上的女性则没有观察到这种影响[31]。抑郁对接受介入治疗的CHD患者有何影响，目前尚缺乏针对性的研究。

3.1 抑郁对CHD患者行为的影响 抑郁患者心肌梗死的10年发病率约是正常人的1.3倍[27]，而女性抑郁患者远期(16年内)心肌梗死发病率是正常人的2.53 倍[12]。这可能与抑郁患者本身的消极情绪及其引起的不良生活习惯比如吸烟、饮食不规律等有关。抑郁本身的消极情绪降低患者的自我管理能力及生存质量，甚至降低患者的依从性，进而导致治疗效果不佳，并增加患者的不典型CHD症状，影响CHD患者的治疗[18,32,33]。

3.2 抑郁对CHD患者心律、心率变异性的影响 Wang等[34]研究认为，抑郁可引起心率变异性(HRV)改变，主要是全部窦性心搏RR间期标准差(SDNN)、RR间期平均值标准差(SDANN)、相邻R-R间期差值均方根(rMSSD)、相差大于50 ms的R-R间期占总R-R间期数的百分比(PNN50)降低。同时，抑郁时还由于交感神经兴奋而导致心率增快[4,34]，各种快速心律失常发生率明显高于未合并抑郁者[35]。心肌梗死后抑郁的患者QT间期离散度显著增大，更易出现心律失常和猝死[36]。这在大鼠心肌梗死合并抑郁模型实验中也得到证实：抑郁显著增加室性心律失常发生率，延长QT间期，增加交感神经兴奋性，增加模型鼠心梗后心肌重构[37]。但抑郁是否影响CHD患者的HRV也存在争议。Carney等[38]认为稳定型心绞痛患者合并抑郁时HRV明显降低、心率明显增快，并可作为抗抑郁治疗效果不佳的检测指标。而Gehi等[39]研究则认为稳定型心绞痛患者的HRV与是否合并抑郁没有明显相关性。

3.3 抑郁对CHD患者机体炎性反应的影响 抑郁对CHD的影响还体现在增加CHD患者的炎性反应。患者合并抑郁后，血中CRP、hs-CRP、MPO、LXA4、M/L、细胞粘附因子-1、TNF-α、IL-1β、IL-7、IL-16等炎性因子均明显升高，并损伤血管内皮[5,40-42]。众所周知，内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素。同时，研究发现CHD患者合并抑郁时血同型半胱氨酸(Hcy)升高，高含量的Hcy能直接损伤血管内皮细胞，减少一氧化氮合酶的活性而降低血中一氧化氮含量，减少血管舒张[41,42]。心肌梗死后抑郁患者炎性反应加重可能增加心律失常和猝死的风险[36]。Nikkheslat等[4]在观察到炎性反应加重的同时还观察到“下丘脑-垂体-肾上腺”轴功能减退、糖皮质激素受体抵抗，后两者可能是炎性反应加重的原因。

3.4 抑郁对CHD患者血小板的影响 CHD患者合并抑郁时血小板活性显著增加[17,43]。这可能与升高的炎性因子IL-6促进冠脉内皮细胞释放黏附分子诱导血小板的聚集[4]；抑郁降低抗血小板药物(氯吡格雷)对血小板抑制率[17]等因素有关。研究发现抑郁患者体内P选择素含量升高[13]。而P选择素表达于血小板膜表面，反应血小板的活性，其升高提示血小板活性增高。这些抑郁对血小板的影响均不利于CHD的预防与治疗，增加CHD患者出现心血管事件的风险。

4 干预治疗

CHD合并抑郁的抗抑郁治疗也同样是非药物治疗及药物治疗非药物治疗主要包括心理干预、认知干预、行为干预及其他的比如生物反馈疗法，而心理、认知、行为干预又通常相互联合应用，比如认知行为干预、心理认知干预、心理认知行为干预。而目前常用的抗抑郁药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物(SSRIs),包括舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。但CHD合并抑郁后的抗抑郁治疗是否对CHD有影响，目前还没有统一定论。

目前，一部分研究认为对CHD患者的抑郁症状进行抗抑郁治疗，无论是药物治疗还是非药物治疗，除了能够改善患者的抑郁症状，还在一定程度上有助于CHD的治疗、预后。比如能够明显改善CHD患者胸痛症状[44]；减少短期MACE的发生[45]；抑制HRV的降低、改善心功能[46]等。一项长期随访(2.4年)研究发现，改善患者的躯体症状能够减少心血管事件(再次心肌梗死、死亡)的发生[47]。干预治疗ACS患者出现的抑郁症状能有效减少患者患者再次因为ACS住院的次数，但停止治疗后这种效果不能持续[48]。Banankhah等[49]通过29个月的随访研究证实，有效的抑郁治疗能够改善心肌梗死患者的生存率。但同时有部分研究认为抗抑郁治疗对CHD益处并不显著。Thombs[50]认为目前还没有足够的证据证明对CHD患者常规筛查、治疗抑郁能改善CHD患者的预后，研究证据仅仅证明能够改善CHD，特别是心肌梗死后、稳定性心绞痛患者的抑郁症状。同时对于心肌梗死合并抑郁的患者，给予抗抑郁治疗并不能减少远期MACE以及全因病死率[51]。Tully等[45]也认为虽然抗抑郁治疗能够减少CHD合并抑郁患者的短期MACE发生率，但对中远期MACE的发生无明显影响。

在动物实验中，抑郁大鼠缺血再灌注模型实验中，给予西酞普兰能够有效减少心肌坏死面积，减少心肌细胞的坏死，可能与减少Bcl-2与Bax的比值有关[52]。氟西汀能够显著减少心肌梗死后抑郁大鼠的室性心律失常，改善预后[53]。以猕猴绝经前期抑郁为模型，抑郁明显增加冠状动脉粥样硬化斑块面积，有趣的是给予舍曲林长期(18个月)治疗后斑块面积较非治疗组明显增加[54]。因此，在动物实验中，抗抑郁治疗对CHD的影响同样没有统一结论。

CHD患者中约有30%左右合并抑郁，其中老年、女性CHD患者可能更容易合并抑郁。不同CHD亚型中抑郁的合并率有明显差异。诸多因素可能影响抑郁的发生，比如年龄、性别、婚姻情况、工作收入情况、烟酒嗜好等，同时这些因素是否增加抑郁的合并率也存在争议。抑郁症同样对CHD存在一些影响，主要表现在通过影响患者的行为进一步增加患者CHD胸痛、胸闷等症状；降低CHD患者HRV，增加心律失常、猝死的发生率；增加血小板活性、减弱氯吡格雷的血小板抑制率；增加机体的炎性反应，加重血管内皮损伤，促进粥样斑块的形成。鉴于抑郁对CHD有诸多不利影响，目前的研究认为给予抗抑郁治疗能够改善CHD的治疗及预后，但可能对远期预后没有显著影响，同时常期使用舍曲林可能增加粥样斑块的面积。CHD合并抑郁的相关研究可能需要进一步重点研究抗抑郁治疗是否有利于CHD的预后。

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R 541.4

A

1002-7386(2017)21-3315-04

2017-03-27)

300193 天津市，天津中医药大学研究生院(徐启耀)；武警后勤学院附属医院心脏中心(张梅)

张梅，300163 天津市，武警后勤学院附属医院心脏中心；

E-mail：dr_zhangmei@163.com