慢性牙周炎中肿瘤坏死因子ɑ对骨髓间充质干细胞成骨分化的调控作用

李晓光 王一珠 郭斌

中国人民解放军总医院口腔医学中心，北京 100853

慢性牙周炎中肿瘤坏死因子ɑ对骨髓间充质干细胞成骨分化的调控作用

李晓光 王一珠 郭斌

中国人民解放军总医院口腔医学中心，北京 100853

骨髓间充质干细胞（BMSCs）在重构牙周组织结构和功能、促进牙周炎好转乃至愈合方面发挥重要作用，因此BMSCs的特性尤其是其成骨分化的调控机制是目前的研究热点。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是牙周组织炎症微环境中的主要促炎因子，与BMSCs的成骨分化密切相关。探究TNF-α调控BMSCs成骨分化的机制有助于明确牙周炎的发病机制，寻找牙周疾病新的治疗靶点，改善牙周炎的治疗效果。本文将针对TNF-α在牙周炎发生发展过程中发挥的重要作用尤其是调控BMSCs成骨分化的可能机制作一综述。

慢性牙周炎； 肿瘤坏死因子α； 骨髓间充质干细胞； 成骨分化

慢性牙周炎是一种常见的以口腔致病微生物为始动因子、以牙周袋形成和牙槽骨吸收为主要临床特征的慢性炎性疾病。在牙周致病菌刺激下牙周组织中集聚大量的炎症因子激活炎性反应过程，并打破骨改建的内稳态，从而造成机体成骨能力下降和牙周骨组织损伤[1]。主要来源于骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）成骨向分化的成骨细胞是骨形成的重要细胞学基础，炎症等因素可以抑制BMSCs分化和增殖能力，使成骨细胞生成数量下降，最终导致骨量减少，这是牙周炎发生发展的重要机制之一[2]。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是牙周病患者牙周组织中存在的一种主要促炎因子，其表达水平与牙周炎的活动性密切相关。TNF-α还会影响BMSCs的成骨分化[3]，但是具体机制尚不明确。因此，探究TNF-α调控BMSCs成骨分化的机制，并在此基础上逆向调控，促进BMSCs成骨分化，改善机体骨代谢平衡，促进慢性牙周炎的好转乃至愈合成为研究的热点。本文对TNF-α在BMSCs成骨分化过程中发挥的调控作用及可能机制作一综述。

1 BMSCs是促进牙周组织再生及慢性牙周炎愈合的基础

重建正常的牙周组织是牙周治疗的主要目标，但是现有的牙周治疗手段，如牙周序列治疗、生长因子或异种材料移植术以及引导组织再生术等只能部分修复牙周组织，不能实现牙周组织的生理和功能性再生且疗效不稳定[4]。组织工程技术的出现为牙周组织再生和牙周疾病的治疗提供了新的思路，其核心要素是具有多向分化潜能的各类干细胞。相较于牙周膜干细胞等牙源性干细胞，BMSCs在牙周组织再生治疗中具有独特的优势。研究[5]发现，BMSCs具有免疫调节功能，减少炎性因子的产生和定向迁移，还可直接或间接发挥抗菌和保护组织的功能；还有研究[6]证实炎性状态下BMSCs较牙周膜干细胞具有更强的成骨分化能力。因此，BMSCs是牙周组织再生治疗中主要的干细胞来源，探索炎性条件下BMSCs成骨分化的调控机制，提高其成骨效率，促进牙周骨组织结构和功能重建已成为研究的热点。

2 TNF-α在牙周炎发生发展过程中发挥重要作用

2.1 TNF-α是牙周组织炎症微环境中的重要因子

慢性牙周炎是以菌斑为始动因子，牙龈、牙槽骨、牙周膜等牙周组织破坏为临床特征的慢性炎症性疾病。细菌侵入对牙周组织的直接破坏作用是有限的，而由细菌激发的宿主免疫反应使牙周组织的微环境发生炎性改变是造成牙周组织破坏的主要原因[7]。TNF-α是牙周组织炎性微环境中最重要的内源性诱生型促炎因子，研究[8]发现牙周炎患者龈沟液中TNF-α含量明显升高，并且其表达水平与牙周炎的严重程度密切相关。TNF-α与细胞膜上的肿瘤坏死因子受体结合后产生多种生物学效应，与Ⅱ型肿瘤坏死因子受体结合后可调节炎症反应[9]。研究[10]发现TNF-α促进炎症细胞侵入牙周组织，释放金属蛋白酶，降解细胞外基质，不仅导致牙槽骨吸收和胶原纤维的破坏，还会抑制牙龈和牙周膜成纤维细胞的增殖。因此，TNF-α在牙周组织微环境的炎性改变中发挥重要作用。

2.2 TNF-α通过调控BMSCs分化影响牙周骨组织改建

在生理条件下维持骨的正常强度和完整性需要BMSCs以合适的比例分化，继而在成骨细胞导致的新骨形成和破骨细胞介导的旧骨吸收之间保持稳定的平衡，这种平衡被称为骨改建。但在炎症微环境中，TNF-α破坏骨改建的内稳态，使骨代谢发生紊乱，加速骨组织的丧失。研究[11]证实TNF-α可增强破骨并抑制成骨，这种双重作用会破坏骨微构架，造成严重的骨吸收破坏。目前，针对TNF-α加速骨吸收的研究较多且形成了一定共识。首先，TNF-α可通过核因子κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）/骨保护素（osteoprotegerin，OPG）信号通路影响破骨细胞的激活分化。研究[12]发现TNF-α诱导成骨细胞分泌RANKL和巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF），继而激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）促进破骨细胞的分化。有学者[13]指出TNF-α可能是通过促进细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）积累和钙离子振荡影响RANKL对破骨细胞分化的调控。其次，TNF-α可诱导成熟的破骨细胞增加骨的再吸收循环[14]。

TNF-α不仅促进骨吸收，还可抑制骨形成，从而加剧骨改建的失衡。TNF-α可能通过以下方式影响成骨细胞的分化、成熟和凋亡：1）抑制BMSCs的成骨分化。研究[15]发现在干细胞成骨分化过程中TNF-α可以抑制骨钙蛋白、Ⅰ型胶原和成骨分化因子Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）的表达，但是具体机制尚未明确，这是因为TNF-α与Ⅰ型肿瘤坏死因子受体结合后参与多种信号通路对BMSCs成骨分化的调控[16]，厘清具体机制存在一定困难。2）TNF-α还可激活NF-κB信号通路加速成骨细胞凋亡[17]。但是，也有学者[18]认为在炎性条件下TNF-α会刺激骨的形成，并推断TNF-α具有不同的功能，可能与TNF-α的干预时间或骨形成的不同阶段有关[19]。因此，TNF-α对骨改建发挥着复杂却重要的调控作用，但TNF-α调控骨改建的具体机制尚需深入研究。

3 TNF-α调控BMSCs成骨分化的可能机制

3.1 通过Wnt信号通路影响BMSCs成骨分化

Wnt通路是目前已知的和BMSCs成骨分化关系最密切的信号通路之一。Wnt信号通路以是否有β连环蛋白（β-catenin）参与分为经典Wnt信号通路和非经典信号通路。研究发现经典/非经典Wnt信号通路均在BMSCs成骨分化过程中发挥重要作用，并且两者之间还相互影响，例如Wnt3α促进BMSCs的增殖，但Wnt5α可通过非经典途径拮抗Wnt3a的作用[20]。研究[21]发现经典Wnt通路可通过增强成骨相关转录因子Runx2、Osterix的表达促使BMSCs向成骨细胞分化。目前针对非经典Wnt通路的研究还较少，有学者[22]认为非经典Wnt通路配体Wnt5通过抑制成脂标志物过氧化物酶体增殖受体的表达调节BMSCs的成骨分化。

研究[23]证实在BMSCs成骨分化过程中，TNF-α可在一定程度上抑制经典Wnt通路的激活，但调控的具体机制仍无定论。有学者研究发现在某些慢性炎症条件下，TNF-α通过抑制Wnt/β-catenin的表达使BMSCs由成骨分化向成脂分化转变[24]，并推测TNF-α通过改变细胞的氧化应激状态抑制Wnt/β-catenin的表达[25]。还有学者[26]发现TNF-α可以增强Wnt通路抑制剂Dickkopf-1的表达，从而抑制Wnt/β-catenin的活性及间充质干细胞的成骨分化，并且在降低TNF-α水平后可在一定程度上恢复细胞的成骨分化能力。研究[27]显示糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）是TNF-α抑制Wnt/β-catenin活性调控干细胞成骨分化的关键因子，TNF-α可以增强GSK-3β活性，继而使β-catenin磷酸化并降解，阻止其进入细胞核与淋巴样增强因子、T细胞因子形成聚合物后调节细胞生理功能[28]。但也有学者认为TNF-α抑制GSK-3β、增强Wnt/β-catenin活性是其抑制细胞成骨分化的重要途径[29]，这可能与干细胞的种类不同有关。而针对TNF-α与非经典Wnt通路关系的研究还较少，研究[30]发现炎性状态下高表达的β-catenin抑制非经典Wnt/Ca2+通路进而阻止牙周膜干细胞的成骨分化，也有学者[31]认为TNF-α通过激活非经典Wnt/Ca2+通路抑制细胞的成骨分化。但是TNF-α通过非经典Wnt通路调控BMSCs成骨分化还鲜有报道。

3.2 通过骨形态发生蛋白（bone morphogentic protein，BMP）信号通路影响BMSCs成骨分化

BMP属于转化生长因子β超家族，能诱导BMSCs骨向、软骨向等分化，其中BMP2在BMSCs的生长分化过程中起重要作用。而关于TNF-α对BMP2-Smad信号通路的影响，目前尚存在一定争议。大量研究[32]显示TNF-α可以通过丝裂原活化蛋白激酶（m itogenactivated protein kinase，MAPK）/ c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-term inal kinase，JNK）、NF-κB、P38/ MAPK等信号通路间接抑制BMP2的表达以及其介导的BMSCs的成骨分化，但有学者[33]提出TNF-α还可通过上述途径促进BMP2表达和成骨分化。TNF-α对BMP2不同的调控作用主要取决于TNF-α干预的浓度和时间[32]。研究[34]发现低浓度TNF-α干预较短时间，TNF-α会促进BMP2、Smad1的表达及BMSCs的成骨分化，干预较长时间后TNF-α的功能却会逆转为明显抑制；较高浓度TNF-α干预时，BMP2表达增强，但Smad1的表达以及BMSCs的成骨分化受到明显抑制。出现这一矛盾的原因可能是较高浓度TNF-α及其激活的NF-κB信号通路提升Smad7（BMP2抑制因子）的表达水平，从而使BMP2下游Smad1/5/8信号的磷酸化水平显著减弱，并使细胞对BMP2刺激的反应性降低[35]，也可能是因为TNF-α抑制Smad蛋白与下游靶基因的结合[36]。

3.3 通过MAPKs信号通路影响BMSCs成骨分化

MAPKs是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与BMSCs成骨分化相关的主要是细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、JNK和p38MAPK通路。目前学者[37]认为TNF-α主要通过ERK通路影响BMSCs的成骨分化。诱导BMSCs成骨分化时存在ERK通路的激活，而且抑制ERKs活性能阻断BMSCs成骨分化。研究[38]发现TNF-α抑制MAPK激酶1的活性加速ERK的磷酸化，还有学者[39]证实TNF-α可上调神经细胞黏附因子的表达激活ERK通路促进BMSCs的迁移活化。近年来部分学者[40]认为TNF-α还可以通过激活JNK和p38MAPK通路对成骨分化发挥正向调控作用。上述的研究表明TNF-α在体外可以激活MAPKs信号通路对干细胞成骨分化起到一定促进作用而不是抑制作用，这可能与BMSCs来源部位、供体所患疾病、TNF-α的干预时间不同有关，因此在体内BMSCs成骨分化过程中TNF-α与MAPK通路的关系还需进一步验证。

3.4 通过m iRNA影响BMSCs成骨分化

m iRNA是一类参与基因转录后水平调控的小分子、非编码的单链RNA，主要在转录后水平负向调控靶mRNA的表达，参与细胞增殖和分化的调控[41]，因其具有高度的保守性和特异性，且调控作用具有级联放大效应，因此日益得到学者关注。m iRNA不仅在牙周组织炎性微环境改变中发挥重要作用[42]，还参与调控BMSCs成骨分化，更与TNF-α关系密切。研究[43]发现m iR-155参与TNF-α介导的成骨分化，二者通过靶基因细胞因子信号抑制因子1（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）和应激活化蛋白激酶（stress activated protein kinase，SAPK）通路抑制成骨分化，m iR-30a也被证实有类似功能；而过表达m iR-21可抑制Spry1从而逆转TNF-α对成骨分化的抑制作用[44]。但是也有学者[45]认为m iRNA在TNF-α作用下随环境变化对成骨分化发挥不同的调控作用。

综上所述，TNF-α可以通过多种途径调控BMSCs成骨分化，相关研究较多但难以形成共识，这可能是因为：1）TNF-α参与多种信号通路形成错综复杂的直接或间接影响BMSCs成骨分化的调控网络，通路间相互作用，因此厘清TNF-α调控BMSCs成骨分化的机制尚有难度；2）影响因素较多，如BMSCs来源、TNF-α干预剂量和时间等都会对实验结果产生影响；3）伦理及炎症模型难以建立等原因，目前大部分研究均为体外实验，难以精确模拟体内炎性环境，也在一定程度上阻碍对TNF-α功能的认识。

慢性牙周炎的现有治疗手段难以重构牙周组织正常组织结构和生理功能，以BMSCs为主要细胞来源的牙周组织再生技术在促进牙槽骨再生、加速牙周疾病的好转乃至愈合等方面发挥着独特的作用。TNF-α作为主要促炎因子，在牙周组织微环境的炎性改变及BMSCs成骨分化中发挥关键作用，通过对TNF-α调控BMSCs成骨分化机制的研究，将为恢复牙周组织形态和功能探寻新的途径。

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（本文编辑 杜冰）

Tumor necrosis factor-α regulates the osteogenic differentiation of bone marrow mesenchym al stem cells in chronic periodontitis

Li Xiaoguang, Wang Yizhu, Guo Bin. (Institution of Stomatology, The PLA General Hospital, Beijing 100853,China)

Bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) and ideal adult stem cells for alveolar bone regeneration considerably help restore the structure and function of the periodontium and promote the healing of periodontal disease. Thus, BMSC features, especially the mechanism of osteogenic differentiation, has recently become a research hotspot. Tumor necrosis factor-α (TNF-α), which is the main factor in the periodontal inflammatory m icroenvironment, is directly related to the osteogenic differentiation of BMSCs. Exploring the TNF-α-regulated differentiation mechanism of BMSCs aids in the search for new treatment targets. Such investigation also promotes the development of stem cell therapy for periodontal diseases. This article aims to describe the potential of TNF-α in regulating the osteogenic differentiation of stem cells.

chronic periodontitis; tumor necrosis factor-α; bone marrow mesenchymal stem cells; osteogenic differentiation

Q 257

A

10.7518/hxkq.2017.03.019

Supported by: The National Natural Science Foundation of China (81470754). Correspondence: Guo Bin, E-mail: guobin0408 @126.com.

2016-05-13；

2017-03-20

国家自然科学基金面上项目（81470754）

李晓光，住院医师，博士，E-mail：xiaopa3084@126.com

郭斌，教授，博士，E-mail：guobin0408@126.com