胰岛素抵抗及胰岛素与哮喘的研究进展

杨玲 综述 刘春涛 审校

胰岛素抵抗及胰岛素与哮喘的研究进展

杨玲 综述 刘春涛 审校

哮喘是一种多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈高反应性，广泛多变的可逆性气流受限及随病程延长而导致的气道重塑。气道高反应及气道重塑与气道慢性炎症、气道平滑肌肥大/增生、气道上皮下胶原沉积及纤维化相关。气道平滑肌在气道高反应及气道重塑中发挥关键作用。胰岛素不仅参与机体血糖调节及代谢，还参与细胞生长、分化及增殖。近年来的流行病学、基础及临床研究发现胰岛素抵抗、高水平胰岛素与哮喘密切相关。本文就胰岛素抵抗及高水平胰岛素在哮喘发病中的作用作一综述。为哮喘预防及治疗提供新方向。

胰岛素抵抗及高胰岛素血症

胰岛素是一种多效性激素，胰岛素不仅能调节血糖，还可以调节许多重要的生物代谢过程，如细胞生长、分化及增殖。胰岛素抵抗是胰岛素作用的参与糖代谢的主要靶器官组织如脂肪组织，肝脏组织，骨骼肌组织等对一定剂量的胰岛素所产生的效应低于正常水平的一种状态，是细胞胰岛素受体或受体后信号转导障碍所致的病理状态。胰岛素抵抗是代谢综合征的核心[1]。发生胰岛素抵抗时，参与糖代谢组织中的胰岛素受体(主要见于脂肪组织、肝脏组织、骨骼肌组织)对胰岛素产生抵抗作用导致高胰岛素血症，但并不是所有胰岛素参与调节的过程和组织都对胰岛素有抵抗。高胰岛素血症时，胰岛素在不参与葡萄糖代谢的组织及通路中的作用可能增加[2]。

胰岛素抵抗与哮喘流行病学研究

一、胰岛素抵抗可能是增加肥胖患者哮喘发病风险的原因之一。

肥胖可以增加哮喘发病风险，增加哮喘的严重程度及减弱患者对哮喘药物的反应性[3]。此外，母系肥胖对后代哮喘发病率也有影响。Forno等人的一项包含108321对母子的荟萃分析发现，母系BMI每增加1kg/m2，后代发生哮喘的风险相应增加2%至3%[4]。对于儿童及青少年，胰岛素抵抗是肥胖儿童和青少年发生过敏性哮喘的风险因素，并且该风险随着胰岛素抵抗水平的增加而增加[5]。对于成人，全国性横断面研究表明，胰岛素抵抗可加强肥胖与哮喘的关系(OR2.05, 95%CI2.76-3.00;P=0.03)。高水平胰岛素抵抗肥胖成人比低水平胰岛素抵抗肥胖成人更易患有哮喘，而代谢综合征的其他方面如高血压，高甘油三酯血症，高血糖和CRP反映的全身炎症，既不是胰岛素抵抗的混杂因素，也不是影响肥胖与哮喘间关系的直接因素[6]。

二、胰岛素抵抗与肺功能呈负相关。

Erick Forno等人对2007-2010年国家健康和营养调查中的1429名12至17岁的青少年进行了横断面研究[7]。他们探究了肥胖，胰岛素敏感性/抵抗性和肺功能的关系发现胰岛素抵抗与超重/肥胖青少年的FEV1和用力肺活量(FVC)呈负相关，胰岛素敏感性与超重/肥胖青少年的FEV1和用力肺活量(FVC)呈正相关；体重指数升高与具有胰岛素抵抗的青少年的FEV1/ FVC值降低相关。Albert Lecube等人研究也发现，胰岛素抵抗与肥胖妇女最大呼气中期流量及FEV1呈负相关。胰岛素抵抗的肥胖妇女FEV1[96.3±12.3 vs 103.9±15.6%预测值;P=0.025]及FEF25-75[88.9±25.4 vs 105.4±33.7%预测值;P=0.026]比对照组显著降低[8]。

三、胰岛素抵抗与支气管高反应性呈正相关。

Kim，KM等人发现，稳态模型胰岛素抵抗指数增高是气道高反应的重要危险因素。具有气道高反应的男性空腹胰岛素水平和稳态模型胰岛素抵抗指数比不具有气道高反应的男性增高(分别为P=0.046 和P=0.040)；具有气道高反应的女性稳态模型胰岛素抵抗指数比不具有气道高反应的女性增高(P=0.010)；在男性空腹胰岛素水平和稳态模型胰岛素抵抗指数与FEV1%显著相关(分别R=-0.1440，P=0.011；R=-0.1156，P=0.042)；但在女性中，空腹胰岛素，葡萄糖水平或胰岛素抵抗与肺功能无相关性[9]。Nikolaos等人研究了青春期前儿童支气管高反应性，葡萄糖代谢，肥胖和哮喘间的关联发现，肥胖本身与气道高反应性无关，当伴有糖耐量受损及胰岛素抵抗时可出现气道高反应[10]。

胰岛素抵抗与肥胖哮喘

肥胖与哮喘两者的因果关系及病理生理机制仍未明确，但大部分研究支持脂肪细胞因子及炎症因子失调可能是肥胖介导哮喘气道变化的潜在机制的观点[11-13]。脂肪组织能够产生多种脂肪因子如瘦素、抵抗素激发及加重机体慢性低度炎症状态，导致胰岛信号通路受损、糖耐量异常、胰岛素抵抗及高胰岛素血症，增加哮喘发生风险。

一、抵抗素

抵抗素是一种可引起胰岛素抵抗的脂肪因子，抵抗素水平降低可增加胰岛素敏感性。哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，哮喘气道炎症呈异质性。Ballantyne等人发现，哮喘患者血浆抵抗素水平升高，在重症哮喘患者中更明显，并且血浆抵抗素水平可预测哮喘风险[14]。人抵抗素可通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶，募集和激活嗜中性粒细胞，促进肺部炎症[15]。抵抗素分子家族细胞因子可诱导小鼠气道炎症和成纤维细胞增殖。 Anil Mishra等发现，抵抗素样分子-β 是一种由多种变应原及T辅助2型(Th2)细胞因子诱导产生的细胞因子，参与鼠气道炎症及重塑。气管内给予抵抗素样分子-β可诱导气道胶原沉积及杯状细胞增加；在过敏性气道炎症中，抵抗素样分子-β基因缺陷的小鼠气道胶原及杯状细胞减少。体外实验发现，抵抗素样分子-β可促进人肺成纤维细胞增殖[16]。

二、瘦素

瘦素是脂肪细胞分泌的一种脂肪因子，瘦素主要通过与瘦素受体结合激活各种信号通路而发挥作用。瘦素受体表达于支气管上皮细胞、气道平滑肌细胞、肺泡上皮细胞等组织。瘦素可上调全身系统性炎症，并可能导致肺功能的损伤[17]。当暴露于瘦素中，机体促炎细胞因子如TNF-α，IL-6表达和分泌增加，全身系统性炎症可导致胰岛素抵抗。Dinger等人发现，母系哺乳期高营养的后代小鼠(PHA组)幼年时期与母系哺乳期标准饮食的后代小鼠(Ctrl)相比，PHA组脂肪量增加，发生早发性肥胖，瘦素表达增加，机体处于低度炎症状态，并出现糖耐量受损，胰岛素抵抗及高胰岛素血症。经过饮食调整，即使PHA组成年时期体重与Ctrl组无明显差异，但PHA组血清瘦素、IL-6水平从幼年期到成年期始终比Ctrl组高，并在成年期表现出明显的气道高反应性[18]。

高水平胰岛素参与哮喘发病机制

胰岛素能够调节葡萄糖和脂质代谢以及细胞的生长和分化。胰岛素可以通过PI3/Akt通路促进气道平滑肌细胞生长及增殖、增加细胞外基质蛋白表达，通过诱导气道收缩、促进肥大细胞存活等途径参与哮喘发病机制。一项随机对照试验表明，糖尿病患者吸入胰岛素治疗可出现咳嗽、呼吸困难、痰液增多等症状，并有FEV1和肺部一氧化碳弥散量降低[19]。

一、胰岛素与磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路

PI3激酶在胰岛素信号传导中最重要的作用是使磷酸肌醇磷酸化，维持血糖水平。PI3激酶还可激活丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(又称蛋白激酶B，PKB)，Akt/PKB是PI3K信号传导途径中一个重要的下游靶激酶。胰岛素是熟知的PI3K激活剂，抑制PI3K可引起胰岛素抵抗。

1 胰岛素通过PI3/Akt通路诱导β-连环蛋白激活：PI3K/Akt通路是细胞内重要的信号转导通路，在胰岛素信号下游途径中具有重要作用，通过影响下游多个靶点抑制凋亡、促进增殖。气道平滑肌细胞是参与哮喘气道重塑的重要细胞，β-连环蛋白可正性调节上皮-间质转化及上皮纤维化。体外实验发现胰岛素通过PI3/Akt通路诱导β-连环蛋白激活使体外人气道平滑肌细胞增殖，气道收缩作用增加。通过鼻内给予小鼠胰岛素治疗可使小鼠出现糖耐量受损，胰岛素抵抗，高胰岛素血症，肺部β-连环蛋白水平增加、肺部胶原沉积，平滑肌细胞增殖，气道高反应性。β-连环蛋白siRNA可使小鼠支气管周胶原沉积，平滑肌肌动蛋白减少，敲除β-连环蛋白的高胰岛素血症小鼠气道反应性显著下降[20]。此外，Dekkers等人的一项体外研究表明，胰岛素可以通过PI3激酶和Rho激酶介导的信号途径促使牛气管平滑肌的细胞外基质蛋白层粘连蛋白表达，诱导气道平滑肌高度收缩[21]。

2 胰岛素通过PI3/Akt通路促进肥大细胞存活，促进上皮细胞增殖：气道重塑是哮喘的重要病理特征，肥大细胞在哮喘气道重塑过程中起着重要作用,与气道上皮、平滑肌和细胞外基质沉积均密切相关。研究发现，胰岛素及胰岛素生长因子-1能够刺激骨髓源性肥大细胞PI3K通路，引起蛋白激酶B(PKB)和p38激酶的磷酸化，促进肥大细胞存活[22]。此外，胰岛素还可通过PI3K/Akt和ERK通路有效抑制toll样受体3/聚肌苷酸-多胞苷酸诱导的人气道上皮细胞凋亡，促进上皮细胞增殖[23]。

二、胰岛素与气道毒蕈碱受体

胰岛素可通过抑制毒蕈碱受体功能，诱导气道高反应性。肺中M2毒蕈碱受体能够控制副交感神经释放乙酰胆碱(ACh)，从而减少迷走神经诱导的支气管收缩。膳食诱导的肥胖老鼠模型体内研究表明：高胰岛素血症(肥胖诱导产生)可以刺激肥胖小鼠迷走神经介导的支气管收缩；人类气管平滑肌模型的体外研究表明：胰岛素能够抑制人气道神经元M2毒蕈碱受体功能，消除其对内源性ACh释放的局部抑制性作用，导致气道平滑肌收缩[24]。

三、胰岛素样生长因子1受体

胰岛素样生长因子1受体也可能参与哮喘气道高反应及气道粘液增加的发病机制。研究发现，使用屋尘螨提取物刺激缺乏胰岛素样生长因子1受体的小鼠及对照小鼠，前者没有表现出气道高反应，血液及支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞、肺IL13水平、胶原和平滑肌选择性减少，杯状细胞化生和粘液分泌减少。但是，对照组小鼠表现出明显的气道高反应及气道炎症[25]。

小结与展望

目前哮喘的发病机制尚未完全明确，探索胰岛素抵抗及胰岛素在哮喘发病机制中的作用，通过减轻胰岛素抵抗、高水平胰岛素，改善气道慢性炎症，气道高反应性和气道重塑，提高肺功能，为哮喘的有效防治提供新方向及靶点。目前大多流行病学研究发现胰岛素与哮喘密切相关，但是，部分基础及临床研究是在相对短的时期内使用高水平的胰岛素，研究时间较短，样本量有限。因此，长期胰岛素抵抗及高水平胰岛素参与哮喘的发病机制还需要进一步探索。

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2017-03-15]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.045

610041 四川 成都，四川大学华西医院呼吸内科

刘春涛，E-mail：taosen666@vip.163.com