糖尿病性黄斑水肿的治疗进展

马建青,张 雯，迟 昊，徐曼云，庄文娟，刘文舟

·综 述·

糖尿病性黄斑水肿的治疗进展

马建青1,张 雯1，迟 昊1，徐曼云1，庄文娟2，3，刘文舟2，3

糖尿病性视网膜病变；黄斑水肿；治疗

糖尿病性视网膜病变(DR)是指高血糖致眼底微血管病变，造成视网膜功能障碍，是糖尿病(DM)最常见、最严重的并发症之一，也是大多数发达国家重要的致盲性眼病[1]。糖尿病性黄斑水肿(DME)在DR的任一阶段都可出现，正是由于黄斑区解剖部位、生理功能以及组织学特点的特殊性，给治疗带来了很大的挑战。所以，眼科界一直在探索疗效更加确切的方法来治疗DME，并且在治疗方法上取得了良好的进展。

1 流行病学

Yang等[2]进行的糖尿病流行病学调查显示，中国成年人糖尿病患病率高达9.7%，而糖尿病前期的比例更是高达15.5%；我国糖尿病患者总数达到9 240万，其中男性约5 020万，女性约4 220万，糖尿病已经成为我国主要的公共卫生问题。最近国外研究证实,如果不采取有效措施，全球DR人数将从2011年的1.266亿增加到2030年1.91亿，其中DME将从0.266亿增加到0.386亿[3]。

2 病因及发病机制

DME的发病机制比较复杂，但是大多数学者[4]认为血-视网膜和色素上皮屏障可以阻止血浆成分进入视网膜细胞外间隙，对维持视网膜的内环境有着十分重要的作用。毛细血管壁的周细胞有着大血管的平滑肌样作用，周细胞受损后，毛细血管的弹性明显下降，而出现微血管瘤，甚至出现血管的迂曲。毛细血管的内皮细胞损害后，细胞间的紧密连接被破坏，血液中的脂质、血浆及血细胞渗出到视网膜组织中，造成视网膜下渗出及水肿，累及黄斑区称为黄斑水肿。近年来研究发现，DME患者存在细胞因子的异常表达，主要有VEGF表达升高及炎症因子的作用损害了血-视网膜屏障,这为糖皮质激素及抗-VEGF治疗DME提供了理论依据[5]。

3 治疗

3.1 激光光凝治疗：激光光凝是目前为止被认为治疗DME较有效的一种方法[6]，被广泛应用于临床。激光光凝的治疗机制是：①通过激光的热效应对黄斑区微血管瘤及扩张的毛细血管直接进行封闭，降低血管通透性，从而减少血管内液体外漏；②光凝在受累视网膜和黄斑中心凹形成屏障，阻断毛细血管渗出的液体、血液等进入黄斑中心凹区，能够有效地预防患者发生黄斑水肿[7]。DME激光光凝的方法有两种，即直接光凝、格栅样光凝。Pei Pei W等[8]对符合研究标准的DME患者分别给予阈上或阈值格栅样激光光凝，治疗后观察其最佳矫正视力(BCVA)及黄斑中心凹厚度(CMT)改变。结果显示，两种方式的激光光凝患者BCVA均提高，差异无统计学意义；CMT均减低，差异无统计学意义。Jiang S等[9]通过一项临床研究发现，尽管抗-VEGF治疗DME越来越普及，但是超过40%的患者在首先使用了抗-VEGF治疗后仍然需要转换为激光治疗。

3.2 药物治疗

3.2.1 糖皮质激素治疗：糖皮质激素可以抑制组织中花生四烯酸和前列腺素的生成，减少VEGF的生成，降低毛细血管的通透性，稳定视网膜的屏障功能，减少血管渗出，从而减轻黄斑水肿[10]。眼内注射糖皮质激素最常见的并发症就是治疗后的高眼压，经过积极处理一般都可以缓解。Jonas JB等[11]进行了糖皮质激素和激光治疗的对照研究，发现药物治疗后患者视力会显著提高，而激光治疗却只能减轻组织水肿，并不能再恢复已经损害的视力。针对玻璃腔内注射糖皮质激素后黄斑水肿复发需要反复给药，近年来由Allergan公司开发了0.7 mg地塞米松玻璃体腔内植入物-Ozurdex，此制剂植入玻璃体腔内可以缓慢释放，经FDA批准用于DME的治疗。Shah AR等[12]研究结果提示，在事先已经给予过抗VEGF治疗难治性DME的硅油填充眼患者，给予玻璃体腔内植入地塞米松植入物治疗后，治疗有效，并且可维持3个月以上。

3.2.2 抗VEGF治疗：抗-VEGF治疗是近年比较热门的治疗方法，大量临床实践及研究证明玻璃体腔内注射抗-VEGF药物治疗黄斑水肿不仅能够快速减轻黄斑水肿，提高患者视力，同时还能够抑制视网膜下的新生血管生长。

3.2.2.1 哌加他尼钠：哌加他尼钠是最早研发的并投入临床使用的抗VEGF药物，2004年批准在美国上市，其药物分子可特异性的结合VEGF 165而达到抑制新生血管、减轻黄斑水肿的目的。多项研究证实哌如他尼钠对DME确有较好的疗效，且患者耐受性较好，但是其分子只选择性结合VEGF 165，而对VEGF其他异构体无效，近些年已很少被临床应用，有被同类产品逐渐替代的趋势。

3.2.2.2 雷珠单抗：雷珠单抗是由Genetach公司利用基因工程合成的人源化单克隆抗-VEGF抗体的Fab片段，与VEGF受体结合更广泛，自2006年在美国批准上市以来，其治疗效果得到了临床认可，已成为目前应用最广泛、循证医学证据最为全面的药物[13]。Sophie R等[14]的一项关于雷珠单抗临床研究证实，未经过治疗DME患者的黄斑下积液、黄斑囊样水肿、严重的黄斑增厚以及肾病患者一般都会加重，但是经过雷珠单抗治疗的患者都会有好转。

3.2.2.3 贝伐单抗：贝伐单抗同样是由Genetach公司利用基因工程合成的人源化单克隆抗-VEGF抗体的全长片段，其分子可与所有VEGF-A受体结合区域结合，阻止VEGF-A与其受体相结合，从而阻止内源性VEGF的生物活性。Takamura Y等[15]研究发现，玻璃体腔内注射贝伐单抗能有效提高DME患者和白内障术后的DME患者视力，并且降低视网膜厚度。

3.2.2.4 康柏西普：康柏西普(Conbercept KH902)是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的生物I类新药，是新一代抗-VEGF融合蛋白，该药物因为有较强的抑制内皮细胞增殖和新生血管作用，最早在2013年12月4日被我国食品药品监督管理局批准应用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)，且疗效肯定。目前已经完成其对新生血管性AMD的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究，并且正在进行关于其治疗特发性息肉状脉络膜血管病变(IPCV)的多中心Ⅳ期临床研究。

3.2.3 中医药治疗：近年来中医药研发在治疗DME方面也取得了令人鼓舞的进展，中医药治疗在针对性治疗局部疾病的同时强调注重全身调理，加强机体自身的抗病能力才是从根本上解决问题。中医认为糖尿病视网膜病变及其所并发的黄斑水肿其基本的病机是气阴两虚、脉络瘀阻，因此在治疗上应以益气养阴为主，辅助活血通络治疗，以此为主旨近年来研发出芪明颗粒、芪黄明目胶囊等药物。李俊等[16]将即将要行白内障超声乳化吸出联合人工晶体植入术的糖尿病患者随机分成治疗组(34眼)和对照组(42眼)2组，治疗组术后开始接受口服芪明颗粒，每次4.5 g，每日3次和维生素C片0.1 g/次，3 次/d，对照组接受口服维生素C片0.1 g/次，3次/d治疗，6个月后使用相干光断层扫描(OCT)检测黄斑囊样水肿的发病率及所有患者黄斑中心凹的视网膜厚度，结果发现治疗组黄斑中心区视网膜厚度(211.76±41.21)μm，显著低于对照组的(278.36±48.94)μm。结果显示，芪明颗粒有助于减少糖尿病患者白内障术后黄斑区视网膜厚度的增加。

3.3 手术治疗：手术方式主要有单纯玻璃体切割术和玻璃体切除术联合后界膜剥除术。手术治疗可能的机制是清除玻璃体内促进黄斑水肿的各种因子，解除了糖基化终末产物(AGEs)诱导的黄斑区玻璃体后皮质与内界膜之间的机械性牵拉，抑制了AGEs受体的激活和促炎作用[17]。视网膜可以直接从玻璃体腔摄取氧，网膜炎症和微循环改善后，黄斑水肿会明显下降。Kim等[18]比较15例玻璃体切割联合后界膜剥除术及14例玻璃体腔内注射曲安奈德的疗效，发现2组患者在治疗后6个月时，黄斑水肿均明显吸收，但手术组视力提高优于注药组。

3.4 联合治疗：近年来，单一方法治疗DME虽然取得了较好临床效果，但是治疗前后面临一系列问题，使得一些学者尝试应用联合方法治疗，以期减少药物反复治疗的副反应、减轻激光治疗的视网膜光损害、减轻患者的经济负担。Liegl R等[19]将研究发现DME患者给予激光光凝联合玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗，使大部分患者视力明显改善，并且这种联合治疗明显减少了反复治疗用药次数。Kim JH等[20]研究发现，玻璃体切割术联合玻璃体腔内注射曲安奈德或激光光凝治疗，较单纯抗-VEGF治疗效果不佳的非牵引性DME在解剖和功能恢复上都有较好的效果。

4 总结

DME是糖尿病的眼部严重并发症，循证医学研究证明，高血糖、高血压、高血脂及糖尿病病程是糖尿病视网膜病变发生的重要危险因素。所以，治疗基础仍然是针对糖尿病等全身疾病的治疗，首先严格控制血糖、血脂、血压等多种危险因素在全身疾病控制平稳的情况下，眼局部的治疗才会更有意义。激光光凝治疗目前仍是DME基础和一线治疗的方法，但会造成视网膜结构的损伤，治疗后视野检查通常会有局限暗点，从而影响患者的阅读速度。糖皮质激素药物玻璃体腔注射虽然有着良好的治疗效果，有治疗费用低廉、可重复性好等优点，但是治疗后眼压升高也是必须要考虑的。抗-VEGF治疗近几年在临床上得到了比较广泛的应用，临床效果明显，但是价格昂贵，治疗后时有高眼压、眼内炎的报道。玻璃体切割手术对于一些比较顽固的伴有玻璃体积血、玻璃体黄斑牵拉导致的黄斑水肿是较好方法，但其术后的可重复性较差也是治疗前必须要考虑的因素。因此，近年来关于多种方法联合治疗的随机对照研究越来越多，同时也显示出了较单一治疗的明显优势。所以综合、合理的个体优化治疗才是DME治疗的最佳选择，也是目前主要的研究方向和趋势。

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10.13621/j.1001-5949.2017.06.0574

宁夏科技支撑计划资助项目(对外合作，2015BY124)

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刘文舟，Email：liuwenzhou019@163.com

2016-12-14 [责任编辑]王凯荣

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