抗血小板药物治疗急性冠脉综合征的研究进展

蒙应写

【摘要】 抗血小板药物是治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的必要药物，主要可分为环氧化酶抑制剂、P2Y12受体拮抗剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲα受体拮抗剂三类，大量循证研究证实其可改善急性冠脉综合征患者预后，其中阿司匹林、第二代P2Y12受体拮抗剂疗效受基因多态性影响，新型抗血小板药物可逆，起效速度快，可多途径用药，可增进疗效，且不会增加出血并发症发生风险。本文就抗血小板药物治疗急性冠脉综合征的研究进展作一综述。

【关键词】 急性冠脉综合征； 抗血小板药物； 疗效

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.4.087 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）04-0159-03

心血管病是人类的第一杀手，在欧美等卫生事业发达国家是居民死亡的首位病因[1]。急性冠脉综合征是一种常见的心血管事件，是急诊科常见病种，多见于冠心病（coronary heart disease，CHD）患者。急性冠脉综合征包括不稳定心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死三种类型，以动脉粥样硬化、斑块破裂、激发血栓为主要病理表现，预后差，严重损害患者生活质量、生命健康[2]。血小板活化、聚集是急性冠脉综合征发生的根本原因，也是影响患者预后的重要原因，抗血小板是治疗急性冠脉综合征的关键措施[3]。抗血小板药物经数十年的发展，已发展出许多品种，并在急性冠脉综合征治疗中得到广泛应用，近年来分子生物学、基因学发展迅速，抗血小板药物应用水平明显上升。

1 环氧化酶抑制剂

阿司匹林是环氧化酶抑制剂的典型代表，应用历史悠久，仍为急性冠脉综合征防治的一线药物，被用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术中及术后缺血性事件的预防。有报道显示，长期坚持服用阿司匹林患者可使冠脉综合征发生率下降1/2，血管事件死亡率下降1/6[4]。Meta分析显示，高剂量应用阿司匹林（300～325 mg/d），较低剂量阿司匹林组（75～100 mg/d），心血管事件发生率、死亡率差异均无统计学意意义（P>0.05），但高剂量组阿司匹林消化道出血等严重大出血并发症发生率高于低剂量组，低剂量使用阿司匹林患者可明显获益[5]。阿司匹林还存在抵抗风险，抵抗率约为10%～20%，半抵抗率约为30%～40%，糖尿病、血小板计数、空腹血糖、低密度脂蛋白、遗传易感性、年龄等都与抵抗有关，剂量不足、生物利用率低、服药依从性差、基因改变、其他途径导致的血小板激活或疗效削弱是导致阿司匹林抵抗的主要原因，如应激反应导致的TXA2生成削弱阿司匹林疗效[6]。

2 P2Y12受体拮抗剂

第一代P2Y12受体拮抗剂以噻氯匹啶为代表，因不良反应发生率较严重，已停用。目前，临床使用的主要为第二代P2Y12受体拮抗剂，如氯吡格雷，近年来新型P2Y12受体拮抗剂开始得到广泛应用。

2.1 氯吡格雷

氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂，口服后吸收迅速，但其吸收速度受P-糖蛋白影響，ABCB1基因多态性直接影响其疗效。CAPRI、CREDO等大型试验及多项荟萃分析显示，氯吡格雷可改善冠心病患者预后。ARMYDA-2研究显示，PCI术前6 h给予氯吡格雷600 mg（大剂量组），较小剂量组（300 mg），患者全因死亡率、MI发生率、靶血管重建发生率下降30%。CURRENT-OASIS7研究显示，双倍标准计量（600 mg，随后150 mg/d），较标准计量，心血管事件发生率差异无统计学意义（P>0.05），但会增加出血并发症发生风险[7]。需注意的是，氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的效果受吸烟等因素影响，一项荟萃分析显示，氯吡格雷可降低吸烟者的全因死亡率，而非吸烟者并不能从中获益，对于合并慢性肾功能障碍STEMI患者，PCI术前2倍标准计量并不能从中获益，且出血风险明显增加[8]。我国相关指南认为NSTE-ACS患者入院后可给予常规剂量或标准计量，对于拟行PCI患者，术前也可标准计量，或2倍剂量，术后1周2倍标准计量，常规剂量维持12个月。对于CABG术患者，术前5日需停药，对于选择性低反应NSTE-ACS或PCI术后患者，可考虑进行CYP2C19基因测定，以指导用药[9]。

近年来有研究显示，质子泵抑制剂（PPI），因通过PY450代谢，与氯吡格雷联合应用，可能影响疗效，但目前对于奥美拉唑等药物对氯吡格雷疗效的影响机制、削弱程度尚存在较大争议，值得注意的是，半托拉唑、埃索美拉唑对氯吡格雷代谢影响较小。除PPI外，还有其他许多药物也影响氯吡格雷疗效。CYP基因变异可直接影响疗效，循证分析显示4%～30%的患者可能因此无法从中获益，少数患者血小板CYP2C19受体低表达，疗效欠佳[10]。故对于择期PCI、PCI术后长期使xx用抗血小板药物者，使用氯吡格雷前，需注意基因多态性。

2.2 普拉格雷

普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，研究显示CYP3A4酶和诱导剂对其疗效无显著影响，其相较于氯吡格雷，在肝脏中仅需要一步代谢便可成为活性产物，疗效更稳定。一项Meta分析显示，904PCI患者口服普拉格雷较氯吡格雷，术后30 d严重出血性事件发生差异无统计学意义（P>0.05），终点事件发生率低于氯吡格雷，类似的研究较多，结论基本一致[11-12]。TRITON-TIMI38研究显示，普拉格雷严重出血患者，多见于高龄、体重低于60 kg人群，用药时需避开此类人群。需注意的是，对于CABG患者使用普拉格雷可能影响疗效，延误手术时机，增加出血风险。

2.3 替格瑞洛

替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，可逆，不经肝脏代谢，服药30 min后IPA达到41%，2 h后达到90%。替格瑞洛具有抗炎、心脏保护效果，不存在药物抵抗现象。国外大型研究显示，替格瑞洛相较于氯吡格雷可有效降低心血管事件发生率，严重出血事件发生率差异无统计学意义（P>0.05）[13]。国内一项meta分析显示，使用替格瑞洛呼吸困难发生率高于氯吡格雷，MACE、心肌梗死、卒中、出血发生率与氯吡格雷相似，其血小板抑制率高于氯吡格雷，对于不能耐受氯吡格雷或反应不佳的患者，可采用替格瑞洛替代[14]。刘然，郑文，张玉姣，等.一项剔除了肺部疾病、心力衰竭、搭桥术后患者，替格瑞洛较氯吡格雷并无明显优势[15]。替格瑞洛也存在出血并发症风险，2013年ACCP/AHA建议急诊CABG者，需停用替格瑞洛24 h。替格瑞洛疗效也存在相关影响因素，联合小剂量阿司匹林可使患者获益，使用吗啡可使患者药效延迟。

2.4 其他

其他药物主要包括坎格雷洛、伊利格雷，均为可逆性P2Y12受体拮抗剂。坎格雷洛半衰期仅2～6 min，停药后60～90 mg，血小板功能可完全恢复，对于急诊PCI、口服其他药物困难者，可静脉用药，具有独特的优势[16]。第三期临床试验证实，坎格雷洛并不会降低全因死亡率、心肌梗死、24 h血运重建发生率，死亡率、心肌梗死、支架内血栓发生率低于氯吡格雷，严重出血率与氯吡格雷差异无统计学意义（P>0.05），但坎格雷洛也会引起呼吸困难。伊利格雷两项二期临床试验中，都因样本不足导致其较安慰剂并无突出优势。

3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲα受体拮抗剂（GPⅡb/Ⅲα）

GPⅡb/Ⅲα主要包括单克隆抗体类拮抗剂、合成肽类拮抗剂、非肽仿生物类拮抗剂三类。替罗非班是我国至今唯一被批准生产销售的GPⅡb/Ⅲα受体拮抗剂。大量循证研究显示，GPⅡb/Ⅲα受体拮抗剂，可降低PCI患者缺血并发症发生率，降低心脏不良事件发生率，但同时与其他抗血小板药物一样会增加出血并发症发生率。一项欧洲长期随访研究证实，高风险STEMI患者PCI术中应用阿昔单抗可降低MACE发生率。国内meta分析显示，替罗非班联合氯吡格雷、阿司匹林可降低非ST段抬高急性冠脉综合征、抬高者MACE发生率[17-18]。GPⅡb/Ⅲα受体拮抗剂治疗急性冠脉综合征受严重程度、给药方式、给药时间、输注事件等因素影响，30日不良事件Kaplan-Meier曲线显示，多数不良事件发生在治疗后6 h内。近年来研究证实静脉推注GPⅡb/Ⅲα溶栓效果更显著，可降低全因死亡率、复发率。国内一项Meta分析显示，急诊PCI术中采用血栓抽吸联合替罗非班可提高溶栓效果，降低术后并发症发生率。王记培等[19]一项系统分析显示，急诊室甚至入院前急救车上使用GPⅡb/Ⅲα受体拮抗剂可改善PCI术前TIMI2、TIMI3通畅率，但并不能降低PCI术后TIMI3通畅率、30 d全因死亡率。多数研究认为一旦决定进行PCI治疗冠脉综合征，应及早使用GPⅡb/Ⅲα受体拮抗剂[20]。

抗血小板药物治疗急性冠脉综合征越来越规范化，个体化用药水平不断提高，应根据是否择期手术、手术类型、择期时间、基因多态性等因素选择药品，新的更安全、起效速度更快、可逆、受基因多态性影响更小的药物仍处于研发之中。

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（收稿日期：2016-10-22）