基质金属蛋白酶-9在腹主动脉瘤中的研究进展*

刘凡运,唐 博 综述,孙建明 校审

(重庆医科大学附属第二医院腹壁血管外科 400010)

·综 述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.04.041

基质金属蛋白酶-9在腹主动脉瘤中的研究进展*

刘凡运,唐 博 综述,孙建明△校审

(重庆医科大学附属第二医院腹壁血管外科 400010)

主动脉瘤, 腹;基质金属蛋白酶-9;强力霉素

腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是严重威胁人类健康的腹主动脉局限性扩张性疾病，其定义为肾下腹主动脉直径大于或等于3 cm，主动脉直径大于正常直径50% 以上的主动脉疾病[1]。众多数据显示，该病在美国65岁以上人群的患病率为8%,每年死亡人数高达15 000人，占疾病死因的第13位[2]，其中AAA破裂造成的病死率高达70%[3]。AAA形成的原因主要包括炎性反应、生物化学、解剖异常、血流动力变化等,以细胞外基质重塑为主要病理改变，具体为：中层弹力纤维缺损、平滑肌细胞(SMC)凋亡，继而淋巴细胞和巨噬细胞浸润及新生血管形成[4]。因此，参与降解弹力蛋白和胶原蛋白的细胞外蛋白酶在该病的发病过程中起重要作用。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)就是一种细胞外蛋白酶，主要降解胶原蛋白、弹力蛋白、纤维蛋白等多种蛋白酶[5]。因此，MMPs对主动脉中层的弹力蛋白和胶原蛋白的降解作用，在一定程度上促进了AAA的形成及发展。

1 MMPs的特点

MMPs是金属蛋白酶超家族中的一员，是一种肽链内切酶，其通过特异性与细胞外基质成分相结合而发挥降解作用，从而参与炎性反应、缺血缺氧损伤、心血管和癌症等病理生理过程，并且其酶作用依赖于锌离子和钙离子[6]。由于MMPs具有蛋白降解等多种效用，故其在血管重构、细胞迁移中发挥重要作用。MMP-9是MMP家族中的重要成员，属于明胶酶，其主要参与降解明胶、Ⅳ型和Ⅴ型胶原和弹力蛋白，对蛋白多糖也有一定的降解作用。动脉瘤组织中最主要的基质金属蛋白酶为MMP-9，MMP-9主要由巨噬细胞分泌。动脉壁组织受到炎症等刺激后MMP-9过量表达，进而造成相应部位动脉壁中层弹力纤维的破坏，参与AAA的形成。赵平等[7]同时发现，MMP-9与AAA继续扩张和破裂有关。

2 MMP-9对AAA的预测价值

Affirul等[8]研究发现MMP-9在正常人群的血浆浓度(9.00±1.03)ng/mL明显低于AAA组(23.94±0.60)ng/mL，从而推论MMP-9对AAA的形成有一定的作用，可用于预测AAA的发生。同时Affirul等[8]也发现MMP-9预测AAA的敏感性和特异性分别为60%和64%，故其临床应用亦有一定的局限性。而Moxon等[9]研究提出MMP-9可以作为AAA的潜在标志物，因此，MMP-9是否可作为AAA的预测指标，还得需要更多大型的临床研究来证实。

另一方面，研究显示AAA患者血浆MMP-9水平还与AAA的直径增加呈正相关，血浆MMP-9是AAA发生破裂的高危因素[10-11]。 赵平等[7]研究显示MMP-9在非破裂型AAA与破裂型AAA(RAAA)组织中阳性表达率分别为60.0%和91.7%，破裂型AAA中MMP-9的表达率明显高于非破裂型AAA(P=0.045)，且大AAA (>7.0 cm)中MMP-9阳性表达率明显高于中(5～7 cm)、小(<5.0 cm)AAA(P=0.01)，提示MMP-9在AAA发展过程中也起重要作用，进而说明抑制动脉壁中MMP-9的活性可能有助于延缓AAA的发展。另外，Hinchliffe等[12]也发现破裂的AAA患者与未破裂的AAA患者相比，MMP-9的水平显著增高，并且提高MMP-9的水平将增加破裂AAA患者的病死率，MMP-9与AAA破裂亦有一定的关系，因此MMP-9对AAA的发展、发生破裂有一定的预测价值。所以MMP-9与AAA的破裂有关，同时也可作为预测AAA的发展及预后的指标。

3 MMP-9在腔内隔绝术后发现内漏的应用价值

内漏是AAA腔内修复术术后最常见的并发症，早期国外学者[12]及我国学者陈中建等[13]研究证实血浆MMP-9可以帮助识别内漏。且2012年Hellenthal等[14]研究以37例AAA患者为研究对象，得到同样结论，发现MMP-9诊断内漏的灵敏度为100%，特异度为96%，表明MMP-9对AAA腔内修复术后内漏具有良好的诊断价值。因此，在临床上，对于AAA腔内隔绝术患者，可常规监测MMP-9水平，若较术前未显著降低，提示有内漏可能，应及时检查以便早期明确，及早处理。

4 MMP-9抑制剂的治疗价值

研究显示临床患者给予MMP-9抑制剂可以通过减轻炎症抑制AAA病变的形成[15]。各种四环素类及其合成物已被证实为MMP-9的抑制剂[16]。强力霉素是长效四环素类抗菌素，强力霉素是一种非选择性MMP抑制剂，对MMP-9含锌离子的催化区有直接的抑制作用，使MMP-9不能水解前肽区,使MMP-9处于失活状态。许多研究报道证实强力霉素对MMP-9有抑制作用[17]。除此之外，强力霉素还可抑制巨噬细胞分泌MMP-9，同时也能够使腹主动脉壁中的中性粒细胞及淋巴细胞减少[15]，间接减少促炎细胞因子、MMP-2和MMP-9,减轻这些炎症因子对血管壁的损伤[18]。动物实验研究证实强力霉素能够有效地抑制AAA形成[19]。在马凡综合征小鼠模型还证实强力霉素可延迟AAA的破裂[20]。Hackmann等[21]选取44个行腔内修复患者进行研究，分别予以安慰剂与100 mg的 强力霉素2次/d,结果发现强力霉素组中的MMP-9水平明显下降，而安慰剂组无明显变化。强力霉素在临床上有望成为稳定AAA的一线治疗药物[22]。目前对于强力霉素用于治疗AAA的大型临床试验将在2017年6月完成[19]。若这一研究结果证实强力霉素的有效治疗效果，则给临床上非手术治疗AAA提供了重大应用价值。

5 小 结

AAA是一种严重的血管疾病，其并发破裂时病死率极高。MMP-9在AAA发生发展中起着重要作用，多个研究显示MMP-9有助于AAA的早期诊断，对并发症的出现亦有一定的预测价值。MMP-9抑制剂不仅可减缓AAA的增大，还可降低AAA 患者手术治疗的需求量和减少不良心血管事件的发生。MMP-9在AAA发生发展的作用及其临床意义需要更多的大型研究来证实。

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国家自然科学基金资助项目(81270398)；重庆市卫生和计划生育委员会医学科研项目(2012-2-053)。 作者简介：刘凡运(1989-)，在读硕士，主要从事周围血管方面的临床研究。△

，E-mail:jiansunb@126.com。

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