新生儿胆红素浓度与UGT1A1基因G71R突变以及G6PD缺陷的相关性研究

黄晶　郭艳　陈沛伟　杨峰

[摘 要] 目的：探讨葡萄糖醛酸转移酶1A1（ UGT1A1）基因G71R突变合并葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷对新生儿胆红素浓度的影响。方法：2013年1月至2014年5月间62例足月新生儿62例，根据脐血G6PD水平分组，G6PD缺陷组36例，G6PD正常组26例，检测UGT1A1基因G71R突变和出生后3d胆红素水平变化。结果：G6PD缺陷组病例与正常组的UGT1A1基因型分布比较差异无统计学意义，两组间等位基因G71R突变频率比较差异无统计学意义（P>0.05）。G6PD缺陷组与正常组病例UGT1A1基因G71R纯合子/杂合子型的胆红素水平在出生后1 d时比较差异无统计学意义（P>0.05），出生后2 d和3 d比较缺陷组显著高于正常组（P<0.05）。G6PD正常组出生后1 ～3 d 两种基因型胆红素水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：UGT1A1基因G71R突变与G6PD缺陷在加重新生儿胆红血症及黄疸方面具有协同作用，应密切观察和监护该类患儿，及早发现胆红素水平异常和早期干预，以减少因胆红素血症引发的各类危重疾病的发生。

[关键词] UGT1A1基因；G71R突变；G6PD缺陷；新生儿胆红素浓度

中图分类号：R722 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2017）01-126-02

DOI：10.11876/mimt201701051

新生儿高胆红素血症可通过光疗治疗，但重症患儿可引起胆红素脑病，即使幸存，也可能遗留永久性神经系统后遗症[1]。近些年来，分子生物学对新生儿高胆红素血症的基因研究不断深入。研究发现葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因突变可引发葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的功能和结构性改变，影响胆红素的结合[2]，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷可致高胆红素血症[3]。本文探讨UGT1A1基因G71R突变合并G6PD缺陷对新生儿胆红素浓度的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究样本为我院2013年1月至2014年5月间62例足月新生儿，男/女为34/28，平均孕周（39.2±1.2）周，母乳喂养56例，人工喂养6例。排除早产、低体重、败血症、肝功能异常、ABO溶血、窒息、颅内出血、头颅血肿、低血糖、红细胞增多症、严重感染患儿以及孕母妊娠期有高危并发症患儿。采集新生儿脐血或新生儿娩出后24 h内血液。采用荧光分析法检测G6PD，≤2.2为G6PD缺陷。根据G6PD水平将患儿分为G6PD缺陷组36例，G6PD正常组26例，两组患儿性别、出生时体质量等基本资料比较差异无统计学意义。

1.2 方法

UGT1A1基因G71R突变检测参考文献[4]，PCR引物为上海生工生物工程技术有限公司提供。

使用日本APEL公司胆红素测定仪，于每日清晨测定患儿胆红素水平，连续测定3 d。

1.3 统计学方法

相关数据应用SPSS19.0软件处理分析，计数资料以%表示，计量资料以均值±标准差表示，分別应用卡方检验和t检验，P<0.05时认为数据间比较差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同组别病例UGT1A1基因型分布和G71R突变频率

如表1所示，G6PD缺陷组病例与正常组的UGT1A1基因型分布比较差异无统计学意义，两组间等位基因G71R突变频率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 不同组别病例胆红素水平测定结果

如表2所示，G6PD缺陷组病例出生后1 d UGT1A1基因G71R纯合子/杂合子型的胆红素水平与野生型比较差异无统计学意义（P>0.05），出生后2 d和3 d纯合子/杂合子型的胆红素水平显著高于野生型（P<0.05）；G6PD正常组病例出生后1 d、2 d和3 d UGT1A1基因G71R的纯合子/杂合子分型与野生型比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

3.1 胆红素

胆红素主要来源于血红蛋白，可非极性与白蛋白结

合[5]。新生儿胆红素是判定黄疸的关键指标。了解影响新生儿胆红素水平的机制对于改善高胆红素血症患儿预后具有重要意义[6]。

3.2 UGT1A1基因G71R突变

UGT参与胆红素排出体外的生理过程，而UGT1A1则与胆红素的葡萄糖醛酸化密切相关[7]。UGT家族一般被分为两个亚族，分别是UGT1A和UGT2B[8]。UGT1A主要对胆红素、苯酚类葡萄糖等具有醛酸化作用，其编码基因主要位于2号染色体上，由1599个核苷酸组成。UGT1A1基因为UGT1A蛋白的一种，以肝脏为主要分布脏器，为唯一作用于胆红素的同工酶[9]。一旦UGT1A1基因编码区发生突变，则对UGT酶的结构和功能产生影响，降低UGT酶的催化结合作用，影响胆红素葡萄糖醛酸化，阻碍胆红素排出体外，进而引发高胆红素血症[10-11]。

G71R突变最早在日本人群中发现[12]，主要表现为UGT1A1的第一外显子发生G-A突变，其71位密码子发生GGA-AGA突变，使甘氨酸突变为精氨酸[13]。傅雯萍等[14]

将母乳性黄疸患儿作为研究对象，证实了UGT1A1基因G71R突变对母乳性黄疸的发生具有促进作用，可通过抑制葡萄糖醛酸转移酶活性提高患儿机体内胆红素水平。因而对于筛查发现存在UGT1T基因G71R突变患儿，应格外注意其黄疸的发生和胆红素的浓度变化情况，及时发现异常并早期施治，尽早控制病情进展[15]。

3.3 G6PD缺陷

G6PD为人体血红细胞内存在的一种蛋白质，由515个氨基酸构成，13个外显子与12个内含子编码，具有协同葡萄糖实现人体新陈代谢的作用[16]。G6PD的编码氨基酸序列发生结构性异常时，引起G6PD缺乏症，造成胆红素水平升高，但目前对于G6PD引起高胆红素的机制尚不明确。有研究认为，存在G6PD缺乏的病例中存在还原型辅酶II缺乏，血红细胞有结构和功能性改变，易发生红细胞破裂溶血，进而造成胆红素水平升高[17]。也有报道认为G6PD缺乏时血红细胞膜及血红蛋白可能发生氧化性损伤，从而引起溶血，加重黄疸症状。

3.4 G6PD缺陷联合UGT1A1基因G74R突变

基于G6PD缺陷和UGT1A1基因G74R突变均对新生儿胆红素升高存在影响作用，本研究将两种分子学指标进行联合检验，结果发现在G6PD缺陷病例中，患儿出生后第2 d和第3 d，UGT1A1基因G71R纯合子/杂合子的胆红素水平显著高于野生型，说明G6PD缺陷与UGT1A1基因G71R突变联合出现时，对新生儿胆红素浓度有显著影响，可提高胆红素水平，诱发或加重黄疸及胆红素血症。

综上所述，UGT1A1基因G71R突变与G6PD缺陷在加重新生儿胆红血症及黄疸方面具有协同作用，该类患儿应作为临床的重点工作对象，密切观察和监护，及早发现胆红素水平异常和早期干预，以减少因胆红素血症而引发的各类危重疾病的发生。

参 考 文 献

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