替莫唑胺治疗脑肿瘤的研究进展

张 垒，李延辉，姜晓东，王 宁，霍志慧，刘亚东，王志强，郝丹丹

（1.赤峰学院附属医院；2.赤峰学院 医学院，内蒙古 赤峰 024000）

医学研究

替莫唑胺治疗脑肿瘤的研究进展

张 垒1，李延辉1，姜晓东1，王 宁1，霍志慧1，刘亚东1，王志强1，郝丹丹2

（1.赤峰学院附属医院；2.赤峰学院 医学院，内蒙古 赤峰 024000）

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）为烷化剂-咪唑四嗪类衍生物家族中的一员，脂溶性比较好，所以容易透过血脑屏障，针对这一特点，临床已将其作为治疗脑肿瘤的主要药物.本文将从替莫唑胺在脑肿瘤治疗中的应用、与其他药物的联合使用等方面进行阐述.

替莫唑胺；胶质瘤；疗效

1 脑胶质瘤诊断及治疗方法

脑胶质瘤占颅内肿瘤的41%～44.6%，其是来源于神经外胚层的肿瘤，也被称为神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤[1].脑胶质瘤具有发病率高、复发率高、病死率高、治愈率低的特点[2].胶质瘤的分类方法很多，临床常用Kernohan分类法.在不同的胶质瘤中，星形细胞瘤为最多，第二位的为胶质母细胞瘤，最后为髓母细胞瘤、室管膜瘤等.根据世界卫生组织（WHO）胶质瘤可分为Ⅰ～Ⅳ级，前两级属于低级，而Ⅲ、Ⅳ属于高级.男性明显多于女性.在临床上可依据患者的年龄、性别、脑胶质瘤生物特征及临床症状进行分析，同时结合病史及辅助检查（如超声波、放射性核素、放射学及核磁共振等）而对其进行诊断.目前，大部分脑胶质瘤治疗多以手术为主，术后辅助进行放疗和化疗[3].

2 目前治疗脑胶质瘤的药物

传统的化疗药物有卡莫司汀、洛莫司汀、顺铂、环磷酰胺等.由于很多药物不容易透过血脑屏障，从而限制了一些对癌症有较好效果的化疗药到达中枢神经系统，使得在中枢神经系统中大多数化疗药仅能达到相对低的浓度.且一些药物的异质性、耐药性以及全身副作用使以上药物化疗效果很不理性.近几年来，几种可通过血脑屏障的新抗癌药研发成功，目前用于临床的有亚硝基脲、长春新碱和替莫唑胺等.

3 替莫唑胺治疗脑胶质瘤的情况

3.1 替莫唑胺的药理作用

替莫唑胺是一种小分子、具有脂溶性的烷化剂，单药治疗脑胶质瘤显示了一定得作用.动物实验研究显示，替莫唑胺具有较好的透过血脑屏障的特性，其中枢浓度大约能到达血浆浓度的1/3～2/5[4，5].与传统的烷化剂类相比，替莫唑胺口服可迅速吸收，进入体内不经肝脏代谢广泛分布于全身，通透性良好，且可在脑肿瘤组织中优先聚集，在生理PH值的条件下，能自发快速的转换为活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺（Methyl triazene imidazole amide，MTIC），之后水解为甲基肼和5-氨基咪-4-酰胺（AIC），可作用于各个分裂时期的肿瘤细胞，将肿瘤细胞DNA进行烷基化修饰，从而产生细胞毒作用[6].另外，TMZ还可以诱导肿瘤细胞周期停滞于G2～M期，使细胞周期同步化，从而增加肿瘤组织对放疗的敏感性[7].刘丽华等[8]研究显示，提前应用替莫唑胺预处理大鼠脑胶质瘤C6细胞后，可使该细胞的促凋亡蛋白Bax表达增加，而抑制凋亡蛋白Bcl-2表达降低，从而诱导脑胶质瘤C6细胞凋亡.常顺[9]等研究发现替莫唑胺不但通过促进活化凋亡信号通路p53/Bax可以促进脑胶质瘤C6细胞的凋亡，其还可以抑制脑胶质瘤C6细胞的增殖.替莫唑胺的以上生活学特性使其成为治疗脑胶质瘤的理想药物.

3.2 临床研究情况

（1）用替莫唑胺治疗术后高级别的胶质瘤患者34例[10]，对术后的高级别胶质瘤患者单用TMZ化疗，平均无进展生存时间大约为10.08±6.4个月，中位无进展生存时间大约为8个月.6个月肿瘤无进展生存率大约为73.54%，9个月肿瘤无进展生存率大约为50.00%.1年肿瘤无进展生存率大约为35.29%.平均生存时间大约为12.06±6.25个月，中位生存时间大约为10个月，9个月生存率大约为76.47%，1年生存率大约为38.24%.另外，在一些临床研究报道中发现[11,12]，替莫唑胺胶囊对于恶性脑胶质瘤的治疗具有较好的临床效果.TMZ治疗脑胶质瘤的有效率和生存率比较高，耐受性好，而且还可以逆转O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA-methlyltransferase，MGMT）阳性患者的耐药性，不良反应少.均显示对患者的生存时间能够显著延长，且安全性较高[13].替莫唑胺的这种作用对于年龄70岁的患者也同样有效[14].与其它化疗药物（卡莫司汀，福莫司汀等）相比，替莫唑胺对胶质母细胞瘤化疗效果更好，生存率明显高于卡莫司汀且副作用小，而耐受性好[15,16].

（2）有学者对三维适形放疗联合替莫唑胺治疗与单纯适形放疗治疗恶性脑胶质瘤术后患者在疗效和安全性进行对比临床研究[17]，结果显示，放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤术后患者近期疗效与单纯放疗的疗效差不多，但是与单纯放疗组中位复发时间（16.3±10.4个月）相比，联合替莫唑胺组中位复发时间（22.8±8.9个月）延缓，而且治疗组1、2、3年的生存率分别比治疗组大约提高14.3%、42.6%、 42.8%.这一结果与王[18]等的研究结果一致，三维适形放疗联合替莫唑胺治疗顽固性脑胶质瘤可以防止肿瘤的进展，使患者症状缓解.联合治疗后不良反应发生较少，生活质量有所提高[17,18,19].另外，有研究报道[11]脑胶质瘤术后有残余病灶患者21例，术后采用调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）联合同步及辅助替莫唑胺化疗治疗，按照世界卫生组织（WHO）病理分级，Ⅱ级10例，Ⅲ～Ⅳ级11例，在同期放化疗4周结束后，然后继续口服替莫唑胺化疗2周.结果显示，Ⅱ级患者1年无进展生存率100%，总的生存率也为100%；Ⅲ～Ⅳ级患者有效率约为81.8%，其中1年无进展生存率为72.7%，总生存率为81.8%.可以看出，IMRT联合同步及辅助替莫唑胺化疗治疗脑胶质近期有效率更好.上述的临床研究结果提示，替莫唑胺能够很大程度上提高患者生存率，不良反应小，与其它疗法联合治疗脑胶质瘤更是一种比较好的治疗方法.欧洲癌症研究治疗组织和加拿大癌症研究院Ⅲ临床试验结果和徐彬等研究结果也支持这一观点[19，20].

综上所述，替莫唑胺单纯治疗或者联合其它化疗治疗脑胶质瘤术后患者疗效更好，不良反应少，生存率高.但是，现有的临床试验，观察时间短，对患者较为长期的生存率以及长期的治疗毒性的研究仍需要进一步更深入的研究.

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