妊娠期甲状腺功能亢进不同控制状态对新生儿的影响

陈玉兰　杨秀芳　郑铠军　林蔷　简伟华　丁俊彩

【摘要】 目的：探讨妊娠期甲状腺功能亢进（甲亢）的治疗情况对新生儿的影响。方法：选取2011年9月-2016年9月本院患有甲亢的孕妇所生新生儿92例为试验组，另选择同期住院的200例无任何并发症的健康孕妇的新生儿为健康对照组。92例试验组新生儿根据孕妇期甲亢治疗情况分为甲亢控制组与甲亢未控制组，甲亢控制组均口服丙硫氧嘧啶，甲亢未控制组未服药或未正规服药。调查分析各组新生儿的转归情况。结果：甲亢组新生儿中早产儿、低体重儿、新生儿窒息、新生儿甲状腺功能低下、新生儿甲状腺功能亢进、高胆红素血症的发生率，均较健康对照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）；甲亢控制组早产儿、低体重儿、畸形、新生儿窒息、新生儿甲状腺功能低下、新生儿甲状腺功能亢进、高胆红素血症的发生率，均低于甲亢未控制组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：妊娠期甲亢会对新生儿造成一定影响，对妊娠期甲亢患者进行积极有效的治疗能够显著改善新生儿的健康水平。

【关键词】 妊娠； 甲状腺功能亢进； 新生儿

Effect of Different Control State of Hyperthyroidism during Pregnancy on Neonates/CHEN Yu-lan，YANG Xiu-fang，ZHENG Kai-jun，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：048-051

【Abstract】 Objective：To explore the effect of the treatment of hyperthyroidism in pregnancy on neonates.Method：Ninety-two neonates born by pregnant with hyperthyroidism from September 2011 to September 2016 in our hospital were selected as the experimental group，another 200 healthy pregnant women without any complications were selected as healthy control group.Then 92 neonates born by pregnant with hyperthyroidism were divided into the treatment of hyperthyroidism control group and uncontrolled group according to the treatment of pregnant women with hyperthyroidism.The control of hyperthyroidism group were given propylthiouracil，uncontrolled group did not take medicine or not regular medication.The outcomes in different groups were investigated and analyzed.Result：The incidence rate of premature infants，low birth weight，neonatal asphyxia，neonatal hypothyroidism，neonatal hyperthyroidism and hyperbilirubinemia were in the pregnancy and hyperthyroidism group，which were higher than those in healthy control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence rate of premature infants，low birth weight，deformity，neonatal asphyxia，neonatal hypothyroidism，neonatal hyperthyroidism and hyperbilirubinemia were in the control of hyperthyroidism，which were lower than those in uncontrolled group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Pregnancy combined with hyperthyroidism has a certain impact on neonates，so the positive and effective treatment for the patients with hyperthyroidism during pregnancy can significantly improve the health of the newborn.

【Key words】 Pregnancy； Hyperthyroidism； Neonate

First-authors address：Zhongshan Peoples Hospital，Zhongshan 528400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.013

妊娠期甲狀腺功能亢进（甲亢）是指在妊娠期体内因甲状腺激素分泌过多而导致的一系列临床表现的综合性症状。国内报道发病率为0.1%～0.2%，国外为0.05%～0.20%[1]。妊娠合并甲状腺功能亢进会导致母婴多项严重并发症，对于新生儿可导致甲状腺功能异常、早产、低出生体重、新生儿窒息、死胎、宫内发育迟缓、先天畸形、新生儿高胆红素血症等[2-3]。同时对新生儿以后的智力发育也有影响[4]。本研究将本院近5年收治的92例患甲亢孕妇所生新生儿资料作回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年9月-2016年9月广东省中山市人民医院收治的92例符合妊娠期甲亢孕妇所生新生儿为研究对象，均妊娠至28周以后，年龄20～35岁，平均（29.0±5.2）岁；均为单胎妊娠；初产妇59例，经产妇33例；除甲亢外，无其他慢性疾病史。根据妊娠期甲亢的治疗效果情况，分为甲亢控制组69例与甲亢未控制组23例。甲亢控制组均在孕前或孕早、中期检查确诊为甲亢，经口服丙硫氧嘧啶治疗、定期随访，将患者甲状腺功能控制在正常参考范围或接近正常。甲亢未控制组均未行定期产前检查或未正规服用抗甲亢药物，并且在分娩前被检查出甲亢症状显著，甲状腺功能各项指标符合甲亢诊断标准。随机抽取同期住院无任何妊娠并发症的健康孕妇所生新生儿200例为健康对照组。三组研究对象的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 孕妇甲亢根据《妇产科学》及《内科学》诊断标准确诊[5]。新生儿甲状腺功能异常根据《实用新生儿学》正常值不同日龄标准分别诊断为：（1）新生儿甲亢：血清T4、T3升高，TSH正常或下降；（2）新生儿甲低：血清T4和/或T3下降，TSH下降或正常[6]。

1.3 治疗情况 （1）甲亢控制组孕妇在早期诊断为甲状腺功能亢进后，给予口服丙硫氧嘧啶片（PTU）（生产厂家：广东华南药业，生产批号：150801）口服，300 mg/d，待临床症状好转后减量至50～150 mg/d，怀孕后期减量至25～50 mg/d，并维持该剂量治疗直到分娩。治疗过程中根据定期检查患者血清中T3、T4、TSH、FT3、FT4等指标的变化调整药物剂量，维持甲状腺功能基本正常，如发现产科并发症给予相应處理，最终维持治疗至妊娠32周以上。（2）甲亢未控制组患者未进行定期产前检查或未经正规治疗，分娩前发现甲亢症状明显及甲状腺功能结果明显异常，其中确诊甲亢10例，未定期复查甲状腺功能等指标20例，自行停药6例，拒绝服抗甲状腺药物17例。

1.4 观察指标 新生儿出生后抽动脉血查甲状腺功能（T3、T4、TSH、FT3、FT4），发现皮肤黄染后抽血查肝功能。观察甲亢孕妇的不同甲亢控制情况的新生儿甲亢、甲减、早产儿、黄疸等的发生率和对胎龄、体重的影响。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠期甲亢组与健康组新生儿出生情况比较 甲亢组新生儿的早产发生率、低出生体重儿发生率、新生儿畸形发生率、新生儿窒息发生率、新生儿低甲发生率、新生儿甲亢发生率及高胆红素血症发生率均明显高于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 妊娠期甲亢控制组与未控制组新生儿出生情况比较 甲亢控制组新生儿的早产发生率、低出生体重儿发生率、新生儿窒息发生率、新生儿低甲发生率、新生儿甲亢发生率及高胆红素血症发生率均明显低于甲亢未控制组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）于妊娠初期（约妊娠开始后1周）产生，约妊娠10周到达分泌高峰，之后逐渐下降，至妊娠20周到达稳定水平，此后变化甚少。而由于hCG与促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）具有相同的α亚单位，β亚单位和受体亚单位也有相似性，故推测妊娠期合并甲亢与hCG相关，其亚单位的相似性使hCG对甲状腺细胞的TSH受体同样具有刺激作用。而随着妊娠的推进，孕妇体内雌激素水平逐渐升高，刺激甲状腺素结合球蛋白升高，总甲状腺素、总三碘甲状原氨酸升高，虽然有部分妊娠期甲亢随着免疫耐受的出现可自行缓解，但仍有相当一部分不能缓解。妊娠合并甲亢对母亲及新生儿的健康有严重危害[3]，多发生在怀孕中晚期。由于妊娠合并甲亢的孕妇分泌较多甲状腺激素，以及去甲肾上腺素及血管紧张素产生增加，导致孕妇血管痉挛及宫缩增强，从而导致早产、妊娠期高血压疾病、先兆子痫、胎盘早剥及产后出血等。且甲亢孕妇体内ATP贮存不足而影响胎盘功能，导致胎儿生长受限、胎儿窘迫、死胎增多等[7]。文献[8-12]研究显示，妊娠并甲亢者的甲亢性心脏病、重度子前期、心力衰竭、流产、早产等发生率均明显增高。甲亢孕妇所生新生儿出生体重低下，发生原因可能是由于妊娠期甲亢，代谢率加快，营养物质要求增加，母亲体内热卡不足，血清胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸下降，使从母体转运到胎儿的营养物质减少所致[4]。本研究资料显示，妊娠并甲亢新生儿早产率、低出生体重儿出生率、新生儿窒息率均较正常对照组明显增高（P<0.05），对新生儿有明显不利影响，而甲亢得到良好控制后，以上比例均亦较甲亢未控制组明显下降（P<0.05），提示妊娠期甲亢可能是导致新生儿早产、低出生体重、窒息的危险因素。

妊娠合并甲亢可增加新生儿甲状腺功能异常率。妊娠期间促甲状腺素受体抗体（TRAb）和ATD影响新生儿的甲状腺功能。如果合并甲亢的孕妇体内以刺激型为主的TRAb升高时，可导致胎儿和新生儿甲亢；如果抑制型为主的TRAb升高时，可导致胎儿和新生儿甲低。严重的新生儿甲亢因其体内高水平的甲状腺激素会导致血液黏稠度增高，从而减慢血流速度，可能会导致脑动脉硬化甚至脑梗死的形成。甲状腺激素也会使细胞对儿茶酚胺的敏感性增高，从而促进腺苷酸环化酶的合成，导致ATP产生增多，最终影响脑的功能。同时因交感神经兴奋性增强，致使颅内小动脉痉挛，但脑细胞代谢却处于亢进状态，这样可能导致脑缺氧和营养不足，严重的发生脑梗塞，影响新生儿脑的发育。在本研究中，新生儿甲亢与甲减的总发生率在甲亢未控制组中占30.4%，明显较甲亢控制组（1.4%）及对照组（0）高（P<0.05），其中甲亢未控制组有3例发生新生儿甲亢，甲亢控制组中有1例发生新生儿甲亢。甲亢从胎儿到新生儿的延续，考虑原因为甲亢母体内的促甲状腺激素受体抗体（TRAb）可通过胎盘屏障进入胎儿血液循环，导致胎儿发生甲亢。但也有孕母TRAb滴度不高或阴性的新生儿甲亢的报道，推测可能为孕母自身的甲状腺素经胎盘过多地传入到胎儿体内引起[13]。本研究4例甲亢新生儿中有2例未经任何特殊处理，出生1周后复查血甲状腺功能恢复正常，而通常TSAb的半衰期为2周左右，故支持母胎之间甲状腺素过量传输的理论[14]。母亲甲亢控制组中的1例新生儿甲亢，其母孕期甲状腺功能维持在正常高限，且已停抗甲状腺药物治疗1年，因此考虑此新生儿甲亢与母亲可能存在的较高的TSAb有关。妊娠12周以前胎儿的甲状腺激素全部依赖母体供给，12孕周起胎儿分泌少量甲状腺激素，和母体甲状腺激素一同参与神经系统的发育过程。到妊娠第16～24周，由于甲状腺激素与胎儿大脑的核受体结合，使大部分的脑神经在此阶段内完成神经元的倍增、移行。在这期间若甲状腺激素缺乏将造成不可逆性的脑损伤，影响胎儿的智力。本研究显示，4例甲减均发生在甲亢未控制组，但均为暂时性中枢性甲减，该病最早由日本的Matsuura报道，此后，国外的文献[15]对此病陆续有报道，但国内鲜有类似报道。此病均发生在未控制的母亲孕期甲亢的患儿身上，由于孕母体内的高水平的甲状腺素经胎盘运输给胎儿，使胎儿血液甲状腺素被动性暂时性升高，由于大脑垂体甲状腺轴的负反馈作用，导致胎儿自身甲状腺素分泌减少，随着生后与母体的分离，这种高甲状腺素环境的随之解除，但垂体分泌TSH仍减少，导致生后T4合成减少。本研究中4例甲减均在新生儿出生时或出生后1～4周出现甲状腺素下降。该4例甲减患儿生后先后在用优甲乐4～12个月治疗后停药，定期复查甲状腺功能基本正常，故这种甲减不需要终身替代治疗，属于暂时性。

妊娠合并甲亢对新生儿致畸作用尚有争论，其争论的焦点主要在于抗甲状腺药物对胎儿是否有影响。据文献[4]报道，Graves病孕母妊娠期应用他巴唑可引起新生儿真皮发育不良、食管闭锁、气管-食管瘘，孕母妊娠期甲亢未控制会导致新生儿先天性畸形发生率增加，尤其是先天性心脏病发病率增加。本研究显示，妊娠期甲亢控制组所用抗甲状腺药物为丙硫氧嘧啶，其新生儿畸形率较甲亢未控制组低（P<0.05），提示有效治疗妊娠期甲亢可降低新生儿畸形的发生率，药物因素并未导致新生儿畸形发生率增高；但本研究亦提示妊娠期甲亢组与健康对照组的新生儿畸形率比较差异无统计学意义，考虑原因为本研究中甲亢组中有6例新生儿先天畸形，其中2例为房间隔缺损、3例为室间隔缺损、1例为多指畸形，健康对照组中有13例为新生儿先天畸形，其中6例为动脉导管未闭、4例为卵圆孔未闭、2例为动脉导管未闭并卵圆孔未闭、1例为耳廓畸形，此两组患儿均以普通的心脏畸形为主，考虑心脏畸形的发生原因为综合性因素，受遗传、环境、射线的因素影响较大。故抗甲状腺药物的安全性仍有待更多大样本研究进一步探究。

早产儿、低出生体重儿常发生新生儿窒息、败血症、呼吸窘迫症、颅内出血等合并症，这些情况将使黄疸加剧。其黄疸往往出现早，进展快，新生儿高胆红素血症未及时治疗，可能导致胆红素脑部，危及生命，幸存者也多遗留手足徐动、眼球运动障碍、听觉障碍、牙釉质发育不良等核黄疸后遗症。本研究还显示，甲亢未控制组中新生儿高胆红素血症发生率高于甲亢控制组，差异有统计学意义（P<0.05）。可能原因为妊娠合并甲状腺功能亢进未控制组的新生儿早产及低出生体重的发生率均更高，而早产儿及新生儿低出生体重的胆红素产生过多、肝细胞摄取和结合胆红素能力低下、肠-肝循环增加使未结合胆红素增加有关，使其黄疸的发生率较足月、正常体重新生儿高[16]。

目前，妊娠期甲亢以药物治疗为主，主要目的是在最短的时间内纠正孕妇高代谢状态，预防各种并发症的发生，为胎儿创造正常的宫内发育环境。文献[17]研究表明，妊娠期甲亢孕妇给予规律的药物治疗，使甲亢得到良好控制，可减少孕妇及胎儿的不良结局。在药物选择方面，文献[18]认为PTU优于甲巯咪唑（MMI），因PTU与蛋白结合后分子量较大，可减少其通过胎盘屏障进入胎儿体内，MMI也有引起胎儿先天性头部皮肤缺损等副作用。理想的状态是尽可能用最小的药量甚至不用药，以维持血FT4在正常值的上1/3范围即可，因母体FT4与胎儿FT4有显著相关[19]，治疗期间根据甲状腺功能调整药物剂量，PTU剂量范围150～400 mg/d。

综上所述，妊娠期合并甲亢的孕妇若甲状腺功能得到良好控制，其新生儿出现早产、低出生体重、高胆红素血症、甲状腺功能异常、畸形及窒息等的发生率均明显降低，说明及早发现并治疗妊娠期甲亢，控制甲亢症状及维持甲状腺功能在正常范围，可改善新生儿预后，对优生优育、改善人口素质具有十分重要的意义。

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（收稿日期：2016-12-30） （本文编辑：张爽）