子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者降调节促排卵方案的选择

吴泽璇，张清学

(1.中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心，广州 510120；2.北京大学深圳医院生殖医学科，深圳 518000)

子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者降调节促排卵方案的选择

吴泽璇2，张清学1*

(1.中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心，广州 510120；2.北京大学深圳医院生殖医学科，深圳 518000)

子宫内膜异位症和子宫腺肌病常合并不孕，其中部分患者需要IVF/ICSI辅助生育。目前，国内外的指南均推荐在进行辅助生育助孕治疗前先行3～6个月GnRH-a的预处理，以改善治疗结局。但长时间的垂体抑制会增加Gn用量，有卵巢反应不良的风险。在进行促排卵时究竟用什么方案合适，目前在临床上尚无定论。本文对子宫内膜异位症、子宫腺肌病的降调节促排卵方案的选择进行探讨，并对比不同类型子宫内膜异位症的降调节方案的结局，望能为临床工作提供参考。

子宫内膜异位症； 子宫腺肌病； 体外受精-胚胎移植； 降调节方案

(JReprodMed2017，26(11)：1083-1087)

子宫内膜异位症和子宫腺肌病均是子宫内膜组织在非正常宫腔的部位种植后形成的疾病，与女性不孕症有密切的联系。部分子宫内膜异位症患者可通过手术、药物等治疗后获得自然妊娠，但有些患者需进行IVF/ICSI助孕治疗。子宫腺肌病也是IVF/ICSI助孕患者中较为常见的疾病。而在助孕过程中，选择合适降调节促排卵方案，在保证理想的促排卵效果的同时，尽量提高临床妊娠结局是非常重要的。因此，有必要探讨子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者应用不同降调节促排卵方案的助孕效果，希望能为临床工作提供参考。

一、子宫内膜异位症及子宫腺肌病与辅助生殖概述

1.子宫内膜异位症与辅助生殖：子宫内膜异位症(内异症，Endometriosis)是指子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润、反复出血、形成盆腔结节或包块，继而引发疼痛、不孕等症状的疾病。育龄女性内异症的患病率约为10%～15%[1]，不孕女性中的患病率则高达25%～50%，内异症患者约有30%～50%合并不孕[2]。卵巢巧克力囊肿是内异症的常见类型，发生率可达20%～50%。盆腔解剖结构改变、局部免疫因素和炎症因子异常和子宫内膜容受性下降可能是子宫内异症相关性不孕的重要原因。2015年《子宫内膜异位症的诊断与治疗指南》[3]指出，对内异症合并不孕的患者，建议行生育力评估，年龄>35岁、EFI分值≤4分、合并严重男方因素、Ⅲ-IV期内异症、复发型内异症、卵巢储备功能下降或宫腔内人工授精(IUI)治疗3～4个周期未怀孕患者，可选择进行IVF-ET助孕。

2.子宫腺肌病与辅助生殖：子宫腺肌病(Adenomyosis)指子宫肌层内存在子宫内膜腺体和间质，在激素的影响下发生出血、肌纤维结缔组织增生，形成弥漫性病变或局限性病变，也可形成子宫腺肌瘤。张信美等[4]曾报道子宫腺肌病合并原发不孕占子宫腺肌病2.91%，合并继发不孕占14.1%。子宫腺肌病引起受孕力下降可能与以下因素有关：子宫肌纤维的收缩运动和子宫内膜的蠕动异常、子宫局部免疫功能异常和子宫内膜容受性下降[5-9]。对于子宫腺肌病合并输卵管因素或男方因素，年龄>38岁或者药物、手术等治疗无效的患者，建议行IVF助孕[10]。

二、子宫内膜异位症降调节促排卵方案结局比较

欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHER)和中华医学会的指南均推荐内异症患者助孕前应使用3～6个月的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)预处理。其主要依据是2010年Sallam等[11]在Cochrane数据库发表的一项研究结果，该研究综合分析了3项前瞻性临床研究的结果，认为3～6个月的GnRH-a预处理可以使子宫内膜异位症患者的IVF妊娠率提高4倍。GnRH-a能引起体内低雌激素状态，有利于改善子宫内膜异位症病情。但Sallam等[11]的这项分析纳入的3项研究样本量小，存在一定的缺陷。长时间使用GnRH-a可能对卵巢功能产生过深的抑制，特别是卵巢储备功能差的患者，容易发生卵巢反应不良。因此，开始了尝试减少 GnRH-a使用次数、剂量的研究。2008年报道的一项前瞻性研究，纳入中国子宫内膜异位症合并不孕症患者的224个周期，分为短效长方案组(A组)，2个月的GnRH-a降调节组(B组)和3个月的GnRH-a降调节组(C组)，结果发现：B组的优胚率显著高于C组，种植率和妊娠率与C组相当，且B组种植率显著高于A组，因此认为2个月GnRH-a预处理能够获得理想的临床效果[12]。李元等[13]回顾性对比了65个改良超长方案周期(GnRH-a 1.5～1.87 mg预处理2次)和65个长方案周期的促排卵结局，结果显示改良超长方案促排卵效果与长方案基本相当，且前者的种植率达39.26%，临床妊娠率达64.41%，因此，研究者认为改良超长方案有助于改善子宫内膜异位症患者的妊娠结局。

虽然多项研究结果均显示，超长方案有助于改善子宫内膜异位症患者的IVF/ICSI助孕结局，但其可能引起卵巢反应性下降，促排卵用药的天数和剂量相应增加给患者带来的负担，也是选择降调节促排卵方案时需要考虑的因素。超长方案在子宫内膜异位症患者中的使用应结合患者的基础情况。

目前，国内外已有多项研究表明，长方案对子宫内膜异位症患者的助孕结局与超长方案相似，对GnRH-a预处理的必要性提出疑问与思考。2014年荷兰的一项研究结果显示：对Ⅲ-Ⅳ期子宫内膜异位症患者，至少3个月的GnRH-a预处理有获得较多卵母细胞的趋势，而新鲜移植周期的临床妊娠率与长方案无显著性差异，只有纳入冻融周期胚胎移植后，前者的累计妊娠率才有高于后者的趋势[14]。李脉等[15]的研究发现，子宫内膜异位症患者应用长方案，无论是Ⅰ-Ⅱ期或者Ⅲ-Ⅳ期，其妊娠结局与输卵管因素患者无显著性差异，进一步对比Ⅲ-Ⅳ期患者超长方案与长方案的结局，结果显示两种方案的获卵数、胚胎种植率和临床妊娠率均无统计学差异，说明子宫内膜异位症患者长方案降调节可达到与超长方案相似的妊娠结局。程丹等[16]、张群芳等[17]的回顾性研究均得到了相似的结果，且前者的研究结果显示超长方案组的Gn用量显著高于长方案组。

子宫内膜异位症患者应用拮抗剂方案和短方案的研究报道较少。对于短方案，比较一致的意见认为短方案相比长方案和超长方案，促排卵效果和妊娠结局均较差[16，18]。而李脉等[15]的研究将拮抗剂方案与短方案的患者纳入同一组，与长方案和超长方案进行比较，结果显示其获卵数和妊娠率均显著低于后两种方案。

三、不同临床类型的子宫内膜异位症的降调节促排卵方案

1.表浅型子宫内膜异位症：表浅型子宫内膜异位症患者的病情往往较轻，病灶多数仅出现在盆腔腹膜的表浅部位，没有累及卵巢或者深部浸润，多因其他病变进行盆腔手术时发现，因此，是否有必要对其采用超长方案降调节，是值得探讨的问题。2016年的一项随机对照临床试验将120名Ⅰ-Ⅱ期且无卵巢巧克力囊肿的子宫内膜异位症患者随机分为两组：超长方案组和长方案组，前者用GnRH-a全量3.6 mg预处理3个月，后者为黄体中期长方案，结果两组间MⅡ卵数、优胚率和妊娠率均无显著性差异[19]。说明对于Ⅰ-Ⅱ期表浅型子宫内膜异位症患者，3个月的GnRH-a不能使患者获益，长方案可获得与超长方案相当的促排卵和妊娠结局。

2.子宫内膜异位囊肿：既往的基础和临床研究认为，子宫内膜异位囊肿的存在对卵巢储备功能存在负面影响：子宫内膜异位囊肿患者的窦卵泡计数(AFC)减少，抗苗勒管激素(AMH)下降，囊肿周围的卵巢皮质中卵泡密度下降[20-23]。而囊肿的存在是否影响卵巢反应性，目前的研究尚无一致的结论，可能与囊肿的个数、大小等有关[24-26]。因此，探讨适合的降调节方案，在卵巢反应性和妊娠结局之间寻找适合的平衡点，有助于患者获得良好的结局。吴泽璇[27]的研究发现，未行手术治疗的卵巢巧克力囊肿患者行超长方案(67个周期)，其获卵数、可利用胚胎数、种植率和临床妊娠率均与行长方案(23个周期)无显著性差异，对于未经手术治疗的卵巢巧克力囊肿患者，超长方案的必要性仍需要斟酌。Pabuccu等[28]的研究比较了未行手术治疗的卵巢巧克力囊肿患者长方案和拮抗剂方案的结局，发现长方案的获卵数和可利用胚胎数显著高于拮抗剂方案，但种植率、临床妊娠率无显著性差异。因此，长方案或许是卵巢巧克力囊肿患者的较好选择，但需要更多大样本前瞻性的研究论证。

3.子宫内膜异位囊肿术后：目前，针对卵巢子宫内膜异位囊肿术后的降调节方案选择的研究仍较少。许多学者[29-32]认为巧克力囊肿剥除术后卵巢储备功能较术前明显下降，因此，超长方案的长时间抑制可能导致促排卵过程中Gn的用量增加，获卵数减少。选择降调节促排卵方案时需考虑患者的年龄、卵巢储备、病情严重程度以及患者的意愿等多个因素。因此，常规长方案、拮抗剂方案和短方案在这些患者中的应用越来越受重视。

吴泽璇[27]的研究表明：卵巢巧克力囊肿剔除术后未复发患者应用长方案(102周期)，其胚胎种植率、临床妊娠率均与使用超长方案者(88周期)无显著性差异，而获卵数和可利用胚胎数均高于超长方案者。Pabuccu等[28]的研究比较了巧克力囊肿剔除术后未复发患者长方案和拮抗剂方案的结局，发现两组患者两种方案的获卵数和可利用胚胎数相当，而种植率、临床妊娠率无显著性差异。Bastu等[33]以Ⅲ-Ⅳ期子宫内膜异位囊肿剔除术后未复发的患者为研究对象，对比直接进行长方案与拮抗剂方案的结局，结果显示前者的可利用胚胎数显著高于后者，但两种方案的继续妊娠率无明显差异。因此，长方案和拮抗剂方案或许可以作为首选，但需要更多大样本的研究论证。

囊肿剥除术后复发的患者，其卵巢储备功能可能进一步下降，因此，在选择降调节方案时应更加谨慎。吴泽璇[27]的研究表明：长方案组(24周期)的种植率、临床妊娠率与超长方案组(64周期，GnRH-a预处理2～3个月，首剂全量，后续减量)相似，且在卵巢储备功能相当的情况下，前者的获卵数、可用胚胎数显著高于超长方案组。因此，长方案可作为这类患者的首选方案，但需要更多大样本量、前瞻性的研究做支持。

4.深部子宫内膜异位症：2015年中华医学会的内异症诊治指南指出，深部浸润型子宫内膜异位症患者可直接进行IVF助孕。但该类型进行辅助生育治疗时不同降调节方案的治疗效果对比的研究目前较少。深部浸润型子宫内膜异位症患者盆腔局部微环境的异常改变较明显，应用GnRH-a预处理有助于改善盆腔微环境，提高妊娠结局。因此，在选择降调节方案时，对于未合并卵巢巧克力囊肿的单纯深部浸润型患者，可首选超长方案；而合并卵巢巧克力囊肿者，需综合考虑卵巢储备功能、年龄等多种因素后进行选择。

四、子宫腺肌病降调节促排卵方案结局比较

对于子宫腺肌病对IVF/ICSI结局的影响，目前讨论的主要焦点在于对种植率、临床妊娠率和流产率的影响。尽管少数研究者认为，子宫腺肌病对IVF/ICSI的妊娠结局没有负面影响，但目前主流的观点仍是子宫腺肌病对IVF/ICSI的妊娠结局产生不利影响。Salim等[34]的研究对比了长方案IVF周期中，19名子宫腺肌病患者与256名非子宫腺肌病的女性患者的妊娠结局，发现子宫腺肌病患者的临床妊娠率和继续妊娠率显著降低，而流产率显著增高。吴泽璇[27]对比子宫腺肌病患者长方案降调节的41个周期与单纯输卵管性不孕患者的200个长方案周期，结果显示，子宫腺肌病患者的种植率和临床妊娠率显著下降，但流产率两组间无显著差异。Thalluri等[35]的队列研究对比了子宫腺肌病组与非子宫腺肌病组的拮抗剂方案IVF-ET结局，结果显示前者的临床妊娠率仅为23.6%，显著低于后者的44.6%。说明子宫腺肌症对IVF/ICSI的种植率和妊娠率存在负面的影响。

子宫腺肌病患者进行IVF/ICSI助孕治疗时，目前国内外许多学者主张采用长效GnRH-a预处理3～6周期，再行IVF-ET助孕，有助于改善腺肌病患者的IVF-ET结局。从1994年开始，国外陆续有病例报道：子宫腺肌病患者经GnRH-a治疗后可获得妊娠、活产[36-38]。盛燕霞等[39]对比了子宫腺肌病患者在超长方案、长方案和短方案中的IVF结局，结果超长方案的妊娠率和种植率均明高于长方案和短方案，而三组的流产率无明显差异。吴泽璇[27]也作了相似的研究，子宫腺肌病患者应用超长方案(130个周期)，其种植率和临床妊娠率显著高于长方案(41个周期)(分别为37.8% vs.16.1%，54.3% vs.28.3%)。而在冻融胚胎移植周期中，Niu等[40]将194个GnRH-a+激素替代治疗(HRT)周期与145个HRT周期对比，GnRH-a+HRT组的临床妊娠率、种植率和持续妊娠率均较HRT组明显升高(分别为51.35% vs.24.83%，32.56% vs.16.07%，48.91% vs.21.38%)。因此，GnRH-a预处理无论新鲜周期移植还是冷冻胚胎移植，均有利于改善子宫腺肌病患者的妊娠结局。

五、小结

子宫内膜异位症患者的降调节方案的选择，需综合患者的年龄、卵巢储备功能、内异症的严重程度以及患者的意愿等多方面因素慎重考虑。长方案可作为表浅型内异症患者的首选方案。对卵巢型内异症患者，长方案的妊娠结局与超长方案相当，且促排卵效果更佳，可以作为其首选方案，但需要更多大样本量、前瞻性的研究论证。对于深部浸润型子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者，推荐首选超长方案，使用GnRH-a 3～6个月进行预处理再进行辅助生育治疗。

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[编辑：谷炤]

Choice of pituitary down regulation and controlled ovarian hyperstimulation protocol for patients with endometriosis or adenomyosis

WUZe-xuan2，ZHANGQing-xue1*

1．ReproductiveMedicineCenterofSunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510120 2．ReproductiveMedicineDepartmentofPekingUniversityShenzhenHospital，Shenzhen518000

Infertility is common in patients with endometriosis or adenomyosis，some of them require treatment by IVF-ET or ICSI.Pretreatment of GnRH agonist(GnRH-a) for 3-6 months was recommended of guidelines of the Chinese Medical Association and ESHER.However，long time pituitary suppression may lead to increase of total Gn dose and the risk of poor ovarian response.This paper collected the relevant researches and discussed the choice of pituitary down regulation and controlled ovarian hyperstimulation protocol for the patients with endometriosis or adenomyosis.The outcomes of different protocols in patients with different types of endometriosis were also compared.

Endometriosis； Adenomyosis； IVF-ET； Down-regulation protocol

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.006

2017-08-23；

2017-09-05

广东省自然科学基金(2015A030313054)；中山大学临床医学研究5010计划项目(2016004)

吴泽璇，女，广东汕头人，博士，医师，生殖内分泌专业.(*

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