低剂量沙利度胺联合化疗治疗多发性骨髓瘤临床观察

陶石，胡敏，苏群豪

(海南医学院附属医院血液内科，海南 海口 570100)

低剂量沙利度胺联合化疗治疗多发性骨髓瘤临床观察

陶石，胡敏，苏群豪

(海南医学院附属医院血液内科，海南 海口 570100)

目的 观察低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤（MM）患者的临床疗效。方法回顾性分析2010年1月至2015年1月期间在海南医学院附属医院血液内科诊治的45例MM患者的临床资料，其中应用常规VAD方案化疗治疗的MM患者22例（常规组），接受低剂量沙利度胺联合常规VAD方案化疗治疗的MM患者23例(联合化疗组)，28 d为一个疗程，至少连续治疗四个疗程，比较两组患者的临床治疗效果和不良反应。结果联合化疗组患者4个疗程的治疗总有效率为82.61%，明显高于常规组的52.17%，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者均有不同程度的恶心、呕吐、脱发及骨髓抑制，均未出现IV度化疗不良反应，未出现治疗相关死亡。联合化疗组患者中11例出现嗜睡症状，7例出现便秘，13例出现周围神经毒性，给予缓泻剂润肠通便、维生素B12营养神经等对症治疗后症状均好转。结论低剂量沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤有效率显著提高，不良反应较轻，适合临床推广应用。

低剂量沙利度胺；多发性骨髓瘤；常规化疗；临床疗效

多发性骨髓瘤简称MM，治疗手段以化疗为主，治愈率低，缓解率有限[1-2]。沙利度胺是20世纪50年代由德国制药商推出的一种镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心呕吐，后因其严重的致畸作用而退出临床市场。后续深入研究发现，沙利度胺具有调节免疫、抗炎、抗血管生成、抗肿瘤等作用，2006年由美国FDA批准应用于多发性骨髓瘤的治疗中，使得患者的临床症状改善，提高了缓解率，改善生存质量。该药的口服剂量范围50～200 mg/d，疗效与口服剂量呈正相关，但副作用也随之加大，因此部分患者由于不能耐受沙利度胺的标准剂量而停药。近年来我院采用低剂量沙利度胺口服联合VAD方案化疗治疗多发性骨髓瘤，取得了较好的临床疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010年1月至2015年1月期间海南医学院附属医院诊治的45例多发性骨髓瘤患者的临床资料，ISS分期Ⅱ期15例，Ⅲ期30例。其中小剂量沙利度胺+VAD方案化疗组23例(联合化疗组)，VAD方案化疗组22例(常规组)。

1.2 治疗方法 所有患者均接受VAD方案化疗，具体方案：注射用长春新碱0.5 mg，d1～4，输液泵泵入；注射用阿霉素10 mg/m2，d1～4，输液泵泵入；地塞米松20～40 mg，d1～4、d9～12、d17～20，口服或静脉滴注。28 d为一个疗程，至少连续治疗4个疗程。联合化疗组：自化疗开始每晚睡前口服沙利度胺，100 mg/d，共服用6个月。

1.3 观察指标 患者每次化疗前均进行血、尿免疫固定电泳，免疫球蛋白定量检测，每两个疗程结束后进行骨髓穿刺涂片检查，观察骨髓浆细胞数。化疗期间密切观察病情变化及化疗不良反应。

1.4 疗效标准 根据IMWG疗效标准[3]分为完全缓解(CR)：骨髓中浆细胞＜5%；部分缓解(PR)：血清M蛋白减少≥50%或骨髓浆细胞数目减少≥50%；疾病稳定(SD)：不符合CR、PR及PD标准；疾病进展(PD)：血清或尿M蛋白升高≥25%，或骨髓浆细胞比例升高≥25%。有效率=(CR+PR)/100%。不良反应分为0～Ⅳ度。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，组间率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较 联合化疗组有效率为82.61%，常规组为52.17%，两组比较差异具有统计学意义(χ2=4.77，P＜0.05)。

表1 两组患者的治疗效果比较（例）

2.2 不良反应 两组患者均有不同程度的恶心、呕吐、脱发及骨髓抑制。联合化疗组中11例患者出现嗜睡症状，7例患者出现便秘，13例出现周围神经毒性，给予缓泻剂润肠通便、维生素B12营养神经等对症治疗后症状均好转。全部入组患者中均未出现IV度化疗不良反应，未出现治疗相关死亡。

3 讨 论

近年来随着自体造血干细胞移植的开展及蛋白酶体抑制剂硼替佐米的问世，使得MM的预后获得显著改善。但由于新药价格昂贵，目前传统的VAD方案仍是临床上治疗MM的主要方案之一，化疗有效率为50%～70%[4]。Hideshima等[5]对沙利度胺在多发性骨髓瘤中的作用机制研究发现，沙利度胺与化疗药物联合应用时，其在抑制肿瘤细胞生长的同时又破坏了肿瘤赖以生存的微环境，因此可明显提高治疗效果。国内学者研究发现[6-7]，沙利度胺通过调节血管内皮细胞黏附分子的表达，从而抑制瘤细胞生长，而其免疫调节的作用机制是通过刺激T淋巴细胞，增强机体细胞免疫功能和自然杀伤细胞活性而发挥作用的，通过抑制细胞因子的分泌，抑制血管的生成，抑制骨髓瘤细胞的粘附作用，从而改变肿瘤细胞的生长和耐药性。国内学者通过对CRP、IL-6、TNF-α、aFas、IL-33等血清学指标检测后发现，沙利度胺能调节MM疾病相关因子的表达，从而改善MM相关的疾病指标，与VAD方案联合应用可提高疗效[8]。

沙利度胺的主要不良反应为便秘、嗜睡、静脉血栓等，且不良反应随用药剂量的增加而加大。目前对于沙利度胺的最佳治疗剂量仍在探索中。国外报道沙利度胺的治疗有效剂量可达500～800 mg/d，国内学者多采用300～400 mg/d的剂量，有学者研究表明沙利度胺中位有效剂量为175 mg/d[8]。当用药剂量＜200 mg/d时，可最大程度降低不良反应发生率，提高患者耐受性[9-11]。

本研究表明，小剂量沙利度胺联合化疗治疗多发性骨髓瘤，相对于单独化疗，疗效更好，且联合用药的方案并未加重化疗药物的骨髓抑制等副作用。嗜睡、便秘、周围神经毒性是沙利度胺常见的不良反应，但在100 mg/d口服时，上述不良反应均可耐受，经口服缓泻剂及维生素B12营养神经等对症治疗后可改善。沙利度胺睡前给药的方式则缓解了患者嗜睡症状，提高了患者的依从性，适合长期口服。该药价格经济，是临床可广泛推广的治疗方案。

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[5]Hideshima T,Chauhan D,Shima Y,et al.Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventional therapy[J].Blood,2000,96(9):2943-2950.

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R733.3

B

1003—6350（2017）06—0973—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.06.038

2016-08-28)

陶石。E-mail：stonetao@126.com