浅析卵巢癌与静脉血栓栓塞的关系

纪书婷，高春艳，戴 红

（哈尔滨医科大学大庆校区医学检验与技术学院，黑龙江 大庆 163319）

浅析卵巢癌与静脉血栓栓塞的关系

纪书婷，高春艳，戴 红★

（哈尔滨医科大学大庆校区医学检验与技术学院，黑龙江 大庆 163319）

目前，恶性肿瘤与血栓性疾病之间的相关性已成为临床上的研究热点之一。发生静脉血栓栓塞是导致卵巢癌患者死亡率较高的主要原因之一。导致卵巢癌患者发生静脉血栓栓塞的危险因素较多，且形成机制较为复杂。了解卵巢癌患者发生静脉血栓栓塞的原因及机制对于诊断、预防其发生静脉血栓栓塞具有重要的意义。

卵巢癌；静脉血栓栓塞；发病机制

卵巢癌是三大妇科恶性肿瘤之一。在妇科恶性肿瘤中其发病率位居第三位，但其致死率位居首位[1]。多数卵巢癌患者都要经历复杂的治疗。此病最基本的治疗方法是采用传统的根治性手术同时辅以铂类和紫杉醇类化疗药物进行治疗。但在治疗的过程中，卵巢癌患者可发生多种并发症，其中静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是最为常见的并发症之一,同时也是导致卵巢癌患者死亡的高危因素之一[2]。VTE是一种静脉血栓栓塞综合征，主要包括深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis，DVT）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE)。其中以下肢深静脉血栓形成最为常见。Tateo S等[3]在临床研究中发现，卵巢癌患者VTE的发生率约为16.6%。目前，卵巢癌与VTE的关系已成为临床上的研究热点之一。

1 导致卵巢癌患者发生VTE的危险因素

1.1 一般危险因素

有研究指出，VTE的发生与卵巢癌患者的年龄、身体质量指数（Body Mass Index,BMI）、既往VTE病史、术前癌症分期及术后残余肿瘤的存在等因素有关。Anne O[4]、Chavan Devendra[5]等在临床研究中发现，BMI每增加5个单位，卵巢癌患者VTE的发生率可增加1.5倍。绝经后的卵巢癌患者发生VTE的风险可明显增高。

1.2 与治疗相关的危险因素

1.2.1 与手术治疗相关的危险因素 进行肿瘤细胞减灭术是临床上治疗卵巢癌的常用术式。Clarke Pearson等[6]对接受肿瘤细胞减灭术治疗的卵巢癌患者进行125I纤维蛋白原扫描检测发现，其有症状VTE和无症状VTE的总发生率约为17%。导致接受肿瘤细胞减灭术的患者发生VTE的危险因素包括手术的时间长、术中的出血量多、术中使用升压药、体温过低及术后制动等[7-8]。

1.2.2 与化疗相关的危险因素 von Tempelhoff GF等[9]对60例接受化疗的卵巢癌患者进行影像学检查发现，其VTE的发生率高达10.6%。进行化疗时所用的细胞毒性药物可增加内皮细胞的活性，释放组织因子，降低血栓调节蛋白的活性，减少纤溶反应，从而可促进血栓的形成。有研究指出，化疗药物可促使肿瘤细胞释放促凝血物质和致炎细胞因子。

1.2.3 与中心静脉置管相关的危险因素 上肢深静脉血栓形成的发生与中心静脉导管的使用密切相关。肿瘤患者在接受中心静脉置管时发生上肢深静脉血栓形成的几率较高。通常情况下，中心静脉置管时间的长短与上肢深静脉血栓形成的风险呈正相关[10]，即患者留置中心静脉导管的时间越长，其发生上肢深静脉血栓形成的几率越高。有学者指出，接受中心静脉置管的患者发生上肢深静脉血栓形成与中心静脉导管损伤其血管内皮有关。

2 卵巢癌患者发生VTE的机制

2.1 卵巢癌患者发生VTE与其卵巢癌细胞的关系

Tateo S等[3]指出，中晚期卵巢癌患者病情的严重程度与其VTE的发病率呈正相关。相关的调查资料显示，中晚期卵巢癌患者VTE的发病率高达15%[3]。最新的临床研究证实，卵巢癌患者发生VTE与其卵巢癌细胞的凝血级联反应密切相关。卵巢癌细胞凝血级联反应激活的原因尚不完全清楚。有研究资料表明，其激活原因主要包括以下几点：1）卵巢癌细胞可以诱导凝血因子Ⅲ的表达，从而可启动外源性凝血途径，导致纤维蛋白原被激活。卵巢癌细胞还可以合成分泌癌促凝物质（cancer procoagulant，CP），从而可直接激活凝血因子Ⅹ，启动凝血机制。2）卵巢癌细胞能分泌参与纤溶反应的因子，促进纤溶酶途径的活化和抑制，进行可引起血栓的形成。3）卵巢癌细胞能够促进凝血酶II（凝血因子II）的产生和纤维蛋白的降解，分泌促凝血物质。

2.2 卵巢癌患者发生VTE与其血液呈高凝状态的关系

相关的临床研究证实，卵巢癌患者常合并有高黏滞综合征。合并有高黏滞综合征的卵巢癌患者可出现红细胞的变形能力降低、血小板计数升高及功能异常、血浆纤维蛋白原的浓度升高等情况，从而可导致其血液呈高凝状态。张晓然等[11]在临床研究中发现，使用化疗药物贝伐珠单抗治疗卵巢癌可促使患者分泌促红细胞生成素，增加其红细胞压积和血液粘稠度，进而可增加其发生VTE的风险。

2.3 卵巢癌患者发生VTE与其血流瘀滞的关系

卵巢癌患者因长期卧床、受肿瘤压迫、发生腹水等原因，常会出现静脉血流瘀滞的状态。这种状态可导致卵巢癌患者血液内的凝血因子不能被正常的血流稀释，进而可导致其发生VTE。卵巢癌患者若长时间处于血流瘀滞的状态，其红细胞的聚集性会明显增加，从而可导致其发生微循环障碍和血管内皮细胞缺氧。有学者指出，微循环障碍和血管内皮细胞缺氧与血栓的形成、肿瘤的增殖和转移密切相关。

2.4 卵巢癌患者发生VTE与其血管壁损伤的关系

卵巢癌患者的血管内皮细胞因肿瘤的压迫、化疗药物及中心静脉导管的使用，常会出现机械性损伤或化学性损伤。有研究资料表明[12]，使用顺铂进行化疗的卵巢癌患者可出现血管内皮细胞损伤、释放血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)等情况。vWF水平的升高可引起血小板的粘附和聚集，进而可导致血栓的形成。

3 卵巢癌患者发生VTE的主要临床表现及诊断方法

合并VTE的卵巢癌患者除有卵巢癌的临床表现外，还可出现皮肤温度降低、患肢肿痛等症状。临床上多采用静脉造影、肺血管造影、彩色多普勒血流显像扫描、发射单光子计算机断层扫描等检查方法来观察卵巢癌合并VTE患者静脉管腔的病变情况。由于卵巢癌合并VTE患者D-二聚体、纤维蛋白原的水平会显著升高。临床上常采用凝血功能筛选试验对合并VTE的卵巢癌患者的病情进行诊断。

4 卵巢癌患者发生VTE的治疗

目前，临床上多采用溶栓法、手术取栓法及植入下肢静脉滤器法对发生VTE的卵巢癌患者进行治疗。普通肝素、华法林和低分子肝素钠均为临床上常用的抗凝血药。在应用低分子肝素钠对VTE合并卵巢癌患者进行治疗时，应密切监测其凝血指标，及时为其调整用药量。von Tempelhoff GF等[9]在临床研究中发现，使用低分子肝素钠对接受化疗的卵巢癌患者进行抗凝血治疗，可有效地降低其VTE的发生率。

5 小结

有研究资料表明[13]，卵巢癌患者VTE的发生率是普通人的7倍。与未合并VTE的卵巢癌患者相比，合并VTE的卵巢癌患者其预后明显较差。导致卵巢癌患者发生VTE的危险因素较多，且形成机制较为复杂。临床医生应对上述情况予以关注。

[1]刘云，杜成，刘文超.卵巢癌治疗新进展[J]．现代肿瘤医学，2015，23(4)：553-556．

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[3]Tateo S,Mereu L,Salamano S,et al.Ovarian cancer and venous thr omboembolic risk[J].Gynecol Oncol,2005,99(1):119-125.

[4]Anne O. Rodriguez,Ted Wun,Helen Chew,et al.Venous thromboemb olism in ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2007,99(1):784-790.

[5]Chavan Devendra，黄珍，孙丽萍，等. 卵巢癌与宫颈癌合并血栓栓塞性疾病临床特点分析[J].现代妇产科进展，2016,25(2)：123-126.

[6]Clarke-Pearson DL,Synan IS,Coleman RE,et al.The natural histor y of postoperative venous thromboemboli in gynecologic oncol ogy: a prospective study of 382 patients[J].Am J Obstet Gyne col,1984(148):1051-1054.

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[9]von Tempelhoff GF, Dietrich M, Niemann F,et al.Blood coagulat ion and thrombosis in patients with ovarian malignancy[J].Th romb Haemost,1997(77):456-461.

[10]喻晓洁，胡小青.卵巢癌与血栓形成[J]. 实用临床医学,2009，10（2）：132-134.

[11]张晓然，王伟宁，郭瑞臣.卵巢癌并发下肢静脉血栓形成药物治疗实践[J].中国现代药物应用,2014，8（7）：180-181.

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[13]Blom JW,Doggen CJ,Osanto S,et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis[J].JAMA ,2005(293):715-722.

Relationship of ovarian cancer and venous thromboembolism

JI Shuting,GAO Chunyan,DAI Hong(Harbin Medical University-Daqing, Heilongjiang, Daqing 163319, China)

∶ The correlation and the pathogenesis between malignant tumors and thrombotic diseases become one of the hotspot of medical research. And venous thromboembolism is one of the major causes of high mortality in patients with ovarian cancer. The risk factors of thrombosis are diverse and pathogenesis is complicated in the patients. To explore the pathogenesis and mechanism of the disease is important for the clinical diagnosis and thromboprophylaxis.

∶Ovarian cancer;Venous thromboembolism ；pathogenesis

R711

A

2095-7629-（2017）18-0080-03

黑龙江省卫生计生委科研课题（编号：2014429）

纪书婷，女，1981年出生，哈尔滨医科大学大庆校区讲师，研究方向：凝血机制，E-mail:jishuting@tom.com

＊通讯作者：戴红，女，1964年出生，主治医师，研究方向：凝血机制，E-mail:10485840@qq.com