IgA肾病伴不同比例新月体患者的临床病理特征及预后分析

孙旗策，俞东容，陈洪宇，朱斌，胡云琴，姜飞，吴军，王永钧

（浙江中医药大学附属广兴医院 肾内科，浙江 杭州 310053）

IgA肾病伴不同比例新月体患者的临床病理特征及预后分析

孙旗策，俞东容，陈洪宇，朱斌，胡云琴，姜飞，吴军，王永钧

（浙江中医药大学附属广兴医院 肾内科，浙江 杭州 310053）

目的:探讨IgA肾病（IgAN）伴不同比例新月体患者的临床、病理特征及预后。方法:回顾性分析2001年1月至2007年12月在本院经肾活检确诊为原发性IgAN的患者1 054例，根据光镜下有无新月体形成及新月体累及肾小球的比例将患者分为4组，组1:新月体比例≤10%（n=271）；组2:10%＜新月体比例≤25%（n=182）；组3:新月体比例＞25%（n=46）；对照组:无新月体形成（n=555）。比较4组间临床、病理特征及预后情况，采用Kaplan Meier方法进行生存分析，单因素及多因素Cox风险回归模型分析新月体对IgAN的预后价值。结果:本研究共1 054例患者成功进行随访，新月体平均百分比为13.2%±15.7%。肾穿前血红蛋白（HB）、血肌酐（Scr）、血浆白蛋白（ALB）、胆固醇（Tc）、甘油三酯（Tg）、24 h尿蛋白和估算的肾小球滤过率（eGFR）等临床指标在组间的差异均有统计学意义（P＜0.05）。肾小球系膜增殖、袢坏死等活动性病理指标及节段性肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化等慢性病理改变在对照组最轻，随着新月体比例增加，病变程度进一步加重（P＜0.05）。中位随访时间90.0（62.1，113.7）个月，114例（占10.8%）患者进入终点事件，Kaplan Meier生存分析结果示4组生存率组间比较差异有统计学意义（χ2=13.35，P＜0.01）。在单因素及多因素Cox比例风险回归模型中，只有新月体比例＞25%与发展到终点事件的风险存在显著关联（P＜0.05）。结论:新月体与IgAN患者临床、病理特征存在一定相关性，在一定程度上可以反映疾病进展的程度。新月体比例＞25%是疾病进展至终末期肾病的独立危险因素。

新月体；肾小球肾炎，IgA；预后；病理学，临床

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是我国最常见的原发性肾小球疾病。新月体病变在IgAN中并非少见，约占18.8%～66.4%[1-3]。到目前为止，新月体病变是否可以作为预测IgAN预后的独立危险因素仍存在较大争议。早期的研究样本量少，随访时间短，且研究结论相互矛盾，因此重新考虑新月体价值尤为重要。本研究拟通过较大组样本量的临床、病理及随访观察，探讨新月体在IgAN患者临床、病理及预后中的作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2001年1月至2007年12月本院经肾活检确诊的IgAN患者1 054例，年龄≥18岁，随访时间≥6个月。IgAN的诊断依据为免疫荧光系膜区IgA沉积。参考既往文献[4]，本资料根据光镜下有无新月体形成分为新月体组和无新月体组，再根据新月体累及肾小球的比例将新月体组分为3组:组1（≤10%，n=271），组2（10%＜新月体比例≤25%，n=182），组3（＞25%，n=46），以无新月体组的IgAN患者作为对照组（n=555）。排除标准包括:①继发性IgAN，如过敏性紫癜肾损害、乙肝病毒相关性肾炎、肝硬化相关性肾炎等；②估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≤30 mL/（min・1.73 m2）的患者；③合并有心、脑、肺、肝、造血系统等严重原发性疾病，或有恶性肿瘤、活动性结核病等消耗性疾病的患者，或肾移植术后者；④肾活检单位组织肾小球数＜10个；⑤临床病理资料不齐全；⑥新月体型肾炎（新月体比例＞50%）。该研究经我院伦理委员会批准。

1.2 资料收集 包括年龄、性别、病程、起病诱因、血压、镜下血尿、24 h尿蛋白定量、血肌酐（Scr）、甘油三酯（Tg）、血清IgA水平、eGFR等指标。镜下血尿定义为尿中红细胞增多，离心尿沉渣显微镜检查红细胞＞3个/高倍视野。镜下血尿评分:离心沉淀尿中10～19个红细胞/高倍视野为+，20～39个红细胞/高倍视野为++，40～未满视野红细胞为+++，满视野即为++++。肉眼血尿定义为医疗文书中记载存在肉眼可以直接发现的血样、浓茶样或洗肉水样真性血尿，且排除急性泌尿系感染、泌尿系肿瘤或泌尿系结石等引起的非肾小球源性血尿。高血压定义为既往或住院期间存在2次或2次以上收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg。低白蛋白血症定义为血清白蛋白（ALB）水平低于30 g/L。eGFR估算公式:eGFR[mL/（min・1.73 m2）]=186.3×[Scr（μmol/L）×0.0113]-1.154×年龄-0.203×0.742（女性）×1.212（黑人）。所有临床资料均收集的是肾活检前1周内清晨空腹检查的结果，以肾活检日期为起点，随访至2014年12月31日。

1.3 肾脏病理 患者于B超引导下行经皮肾穿活检术取得肾组织。肾活检组织2～3 mm连续切片，常规HE、PAS、PASM和Masson染色；免疫病理采用直接免疫荧光法检测IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q和纤维蛋白原的强度及沉积部位。根据新月体大小，分为大新月体（新月体的体积占肾小囊的50%及以上）和小新月体（新月体的体积占肾小囊的50%以下）。根据新月体的组成成分，分为细胞性新月体、细胞纤维性新月体和纤维性新月体。对肾脏病理进行牛津分型[5]，由专职病理科医师在未知患者临床结局情况下重新阅片获得。

1.4 随访终点事件 终点事件包括:①Scr较基础值翻倍或eGFR下降超过50%；②患者进入终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）或需要持续性肾脏替代治疗或死亡。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS19．0统计软件进行统计分析。计量资料数据符合正态分布采用±s描述，非正态分布计量资料采用中位数[ M（P25，P75）]描述；定性资料采用频数（频率）描述，4组比较采用Kruskal Wallis检验，无序资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率计算法，有序资料比较采用Wilcoxon秩和检验；计量资料多组比较符合正态分布采用方差分析，不符合正态分布采用Wilcoxon秩和检验；采用Kaplan Meier方法进行生存分析，并用log Rank检验对各组肾脏生存率进行两两比较；采用单因素Cox回归模型计算新月体的风险比值（HR）及预测价值，再进行多因素Cox回归模型，以进一步明确新月体的预后价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共1 054例IgAN患者纳入研究，男429例，女625例，确诊时平均年龄33.3（27.0，41.1）岁，发病高峰年龄为27～41岁（占49.6%），平均病程（25.0±50.2）个月。在499例伴新月体形成的IgAN患者中新月体平均百分比为13.0%±16.0%，其中286例（占57.3%）出现细胞性新月体，240例（占48.1%）出现纤维细胞性新月体，110例（占22.0%）出现纤维性新月体。

2.2 临床表现 本组资料共1 054例患者，平均24 h尿蛋白0.7（0.3，1.4）g，Scr中位数73.0（57.0，92.0）mmol/L，平均eGFR（98.0±35.5）mL/min。4组患者在年龄、血红蛋白（HB）、Scr、ALB、胆固醇（Tc）、Tg、24 h尿蛋白和eGFR、水肿组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比，组2和组3的eGFR显著下降，与组1比较，组2和组3的eGFR亦显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）；Scr和24 h尿蛋白在对照组与组1或组2比差异无统计学意义（P＞0.05），其余各组两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 各组临床表现和生化指标

2.3 肾组织病理及免疫荧光 在免疫荧光和病理各项指标中，补体C3沉积、袢坏死和大新月体比例组间比较差异有统计学意义（P＜0.01）。新月体组节段性肾小球硬化（S1）和毛细血管内增生（E1）均较对照组增多，差异均有统计学意义（P＜0.05）；系膜细胞增生（M1）在各组间两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；与对照组及新月体比例＜25%的各亚组比较，新月体比例＞25%的亚组肾小管萎缩/间质纤维化（T1）发生率最高，差异有统计学意义（P＜0.05）；并可见随着新月体比例不断升高，大新月体的比例相应增加，见表2。

2.4 预后分析 以肾活检日期为起点，随访至2014年12月31日，中位随访时间90.0（62.1，113.7）个月。组1中25例（占9.2%）进入终点事件，4例透析；组2中20例（占11.0%）进入终点事件，3例透析，2例肾移植；组3中11例（占23.9%）进入终点事件，2例透析，1例死亡。对照组58例（占10.5%）进入终点事件，10例透析。Kaplan Meier生存分析结果示，1 054例IgAN患者肾活检后2年、4年、6年、8年、10年、12年随访人数分别为964例、861例、741例、433例、210例、44例，累计肾脏生存率分别为99.4%、98.0%、95.3%、89.8%、84.6%、71.0%，生存率组间比较差异有统计学意义（log Rank检验χ2=13.35，df=3，P＜0.01）。log Rank检验对肾脏累计生存率进行两两比较发现，只有组3与对照组、组1、组2肾脏累计生存率比较差异有统计学意义（P＜0.01），其余两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。采用单因素Cox风险回归模型发现，只有组3体现出较高的预测价值（HR=3.17，P＜0.01），在经矫正的多因素Cox回归模型包括个人基本特征中，组3与发展到终点事件的风险存在显著关联（HR=2.12，P＜0.05），提示新月体比例＞25%具有预测IgAN预后的价值，见图1。

3 讨论

IgAN是一个具有进展性质的疾病，在临床表现、病理特征、地域流行、种族差异及预后跨度等方面均存在高度异质性。本研究对1 054例IgAN患者进行临床病理回顾性分析，共499例（占47.3%）患者存在新月体病变，与国内学者报道[4-8]相似，并以小的、节段性新月体为主。

表2 病理改变及免疫荧光结果[n（%）]

图1 Kaplan Meier生存分析

最新的KDIGO肾炎临床实践指南中指出IgAN新月体性肾炎呈急进型，肾功能迅速恶化，预后不良。然而新月体（＜50%）能否影响IgAN进展目前尚无定论。新近的牛津病理分型研究显示，在单因素或多因素分析中新月体与IgAN患者长期预后并不相关[2]。欧洲学者[1]和国内学者[7]随后进行的验证研究，病例包括早先不在牛津队列中的IgAN患者（蛋白尿＜0.5 g/d，eGFR＜30 mL/（min・1.73 m2），仍然未能揭示新月体对肾脏的预后价值。

另一些研究则支持新月体在IgAN中的预后价值[9-13]。如WALSH等[12]对146例IgAN患者平均随访5.8年结果显示，新月体仍是主要的独立预测因子（HR= 2.4，P＜0.001）。KATAFUCHI等[11]收集702例IgAN患者，结论提示新月体在日本是预测肾脏预后的独立危险因素，在符合牛津分型入选标准的研究中，新月体不是影响预后的指标；而在纳入eGFR＜30 mL/（min・1.73 m2）患者的对照研究发现，预测疾病进展的独立病理变量包括新月体形成，认为新月体在IgAN中的价值仅在eGFR＜30 mL/（min・1.73 m2）情况下有意义。以上矛盾的结论提示种族、研究对象的差异及亚洲和欧美国家对行肾脏活检的指征不一致可能影响新月体在IgAN不同的预测价值。

本研究人群中，平均随访90.0（62.1，113.7）月，通过Cox比例风险回归模型提示新月体在单变量中有较高的预测价值（HR=3.17，P＜0.01），然而在这种关联在多变量Cox风险回归模型包括个人基本特征中，只有新月体（＞25%）与发展到终点事件的风险存在强烈的相关性（HR=2.12，P＜0.05），伴新月体（＞25%）的IgAN较单纯IgAN肾功能衰竭的风险增加2.12倍，提示新月体比例＞25%是疾病进展至ESRD的独立危险因素。一项Kaplan Meier plot生存分析表明伴新月体的IgAN患者10年肾存活率显著低于不伴新月体患者，新月体＞25%的IgAN患者肾生存率最低，预后较差。进一步分析发现，随着新月体比例的升高，大新月体比例也相应升高，差异有统计学意义（P＜0.01）。在进入终点事件的病例中，组3的大新月体比例亦最高。本研究结果提示即使以小的、节段性新月体为主，只要总的新月体比例＞25%，可提示疾病的不良预后。同时我们有理由推测，随着新月体累及肾小球的比例数增加，大新月体累及肾小球的比例数也可能相应增加，这也许是导致预后不良的因素之一。

此外，本研究的多变量Cox风险回归分析证实，诊断时的尿蛋白、eGFR、系膜细胞增生、肾小管萎缩/间质纤维化均是影响IgAN预后的危险因素。临床病理资料分析显示，与新月体比例＜25%的亚组比较，新月体比例＞25%组患者的Scr和蛋白尿的水平明显增高，系膜细胞增生和肾小管萎缩/间质纤维化更严重，此类患者更易进展至ESRD。

是否种族、地域及病例纳入标准不同，新月体预测lgAN预后的价值也随之改变？何时需进行强化免疫抑制治疗？未来仍需要大样本多地域多中心队列和临床研究，以阐明新月体的预后价值，对IgAN诊治具有重要的临床价值和现实意义。

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（本文编辑：赵翠翠）

Clinicopathological features and prognosis of IgA nephropathy with different proportions of crescentic lesions

SUN Qice, YU Dongrong, CHEN Hongyu, ZHU Bin, HU Yunqin, JIANG Fei, WU Jun, WANG Yongjun.
Department of Nephrology, Guangxing Hospital Aff liated to Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou, 310053

Objective:To explore the clinicopathologic features and prognosis of IgA nephropathy (IgAN) with different proportions of crescentic lesions.Methods:In total, 1 054 patients who underwent renal biopsy in our hospital from January 2001 to December 2007 were enrolled. We grouped the patients as follows, based on the proportion of crescentic lesions at diagnosis: mild group (≤10%, n=271), moderate group (＞10% to ≤25%, n=182), and severe group (＞25%, n=46), and control group (no crescent formations, n=555). Renal survival curves were generated with the Kaplan Meier method. Univariate and multivariate Cox regression model was used to analysis the prognostic value of crescent in IgAN.Results:Of the 1 054 subjects, mean proportion of crescent was 13.2%±15.7%. The proportion of crescents was signif cantly correlated with the urine protein concentration, serum creatinine concentration, estimated glomerular f ltration rate, cholesterol, triglyceride, albumin, and hemoglobin concentration (P＜0.05). Pathological indices, such as mesangial proliferation, glomerular sclerosis, and chronic pathological changes (e.g., tubular atrophy/interstitial f brosis) showed signif cant differences among the four groups; an increased crescent proportion was especially pathologic (P＜0.05). Renal failure was observed in 114 (10.8%) patients at a median of 90.0 months (interquartile range: 62.1-113.7 months). Kaplan Meier analysis revealed that the cumulative renal survival also significantly differed among the four groups (χ2=13.35, P＜0.01). In the univariate and multivariable Cox hazards regression, only a higher proportion of crescentic lesions (＞25%) had a higher predictive value (P＜0.05).Conclusion:The correlation between crescenticlesions and clinicopathologic features in patients with IgAN ref ects the degree of disease progression. A higher proportion of crescentic lesions (＞25%) in these patients is an independent risk factor for progression to renal failure.

crescent, glomerulonephritis; IgA nephropathy; prognosis; pathology, clinical

R446.8

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.03.010

2016-07-24

浙江省中医药重大疾病科技创新平台科研专项（2009ZDJB02）；浙江省科技计划项目（2012C33032）。

孙旗策（1990-），女，浙江宁波人，硕士生。

俞东容，主任医师，Email:yudr68@163.com。