精准医学时代，如何修好“肿瘤治疗心脏毒性”一课？

费菲　赵海　曲莉莉

有“生物导弹”之称的分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点——肿瘤细胞内部的一个蛋白质分子、某个核苷酸片段，或一个基因产物进行治疗。靶向药物在人体内会特异地选择与致癌位点相结合，使肿瘤细胞特异性死亡，不波及肿瘤周围的正常组织细胞，分子靶向治疗在乳腺癌、肺癌、结直肠等高发癌症治疗中取得了鼓舞人心的效果，成为全球肿瘤治疗领域的新热点。然而，即使是针对性很强的肿瘤细胞分子靶向治疗往往也会产生心血管毒性。伴随着各种分子靶向药物相继投入临床应用，相关心血管不良反应报道也日渐增多，越来越多的研究者对其可能的发生机制进行了初步研究，试图从源头解决这一问题。

在2016年11月18～19日在大连举行的第七届中国心力衰竭论坛（CHFS2016）暨第一届中国肿瘤心脏病学会议（CCOC）上，沈阳军区总医院肿瘤科主任、全军肿瘤诊治中心主任谢晓冬教授概述了全球对肿瘤分子靶向药物导致心血管毒性的最新研究进展。

肿瘤分子靶向治疗。走到哪一步？

历数全球肿瘤分子靶向治疗发展的历程，不能不提到几个节点性药物，如1997年上市的利妥昔单抗、1998年的曲妥珠单抗（主要治疗HER2阳性乳腺癌和转移性胃癌）、2003年的吉非替尼、2004年的贝伐珠单抗、2006年的索拉非尼、2011年的克唑替尼、2013年的新型抗HER2药物T-DMl（用于治疗过表达HER-2晚期转移性乳腺癌）。一些国产靶向药也相继上市，且疗效不劣于进口药物，如我国第一个自主研发的小分子靶向药埃克替尼于2011年上市，将肺癌患者化疗平均7-8个月的生存期有效延长至15～16个月，疗效不劣于吉非替尼且常见不良反应腹泻的发生率显著降低。

谢晓冬教授表示，常见实体瘤分子靶向治疗几乎涵盖了所有高发癌症，如肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、肾癌等。靶点为EGFR突变和ALK重排的两种药物都是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。以肺癌治疗为例，该领域不断涌现一些前沿药物——分子靶向药物和免疫药物。其中分子靶向药物针对多个不同的作用靶点，比如针对EGFR（HERI/ERBBl）的TKI包括吉非替尼和奥斯替尼（osimertinib）。前者用于EGFR-TKI，基因具有敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；后者是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的口服药物；国内临床尚未应用的阿法替尼可抑制EGFR和HER-I在内的整个HER家族。抗HER2单抗主要有厄罗替尼（erlotinib）和耐昔妥珠单抗（necitumumab）。而目前针对ALK重排的酪氨酸激酶抑制剂塞利替尼（ceritinib）和艾乐替尼（alectinib）两种药物均未在国内上市。针对其他靶点的药物有以ALK、ROSI、MET为靶点的小分子抑制剂克唑替尼（即将国内上市）、以VEGFR为靶点的贝伐珠单抗和雷莫芦单抗（VEGFR2）。在肺癌的免疫治疗方面，PD-1抗体药物纳武单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab）均未进入国内临床。

在乳腺癌治疗领域也已经推出针对HER2、HERI、mTOR和CDK4/CDK6多个靶点的药物。2015年全球首个CDK4、CDK6激酶抑制剂的帕博西尼（palbociclib）在美国上市，抗HER2单抗目前在国内应用较多的只有曲妥珠单抗，T-DMI、帕妥珠单抗均未进入国内临床，而HERI抑制剂拉帕替尼和mTOR抑制剂依维莫司已在国内上市。在肝癌治疗领域，多靶点口服抗癌新药索拉非尼不仅能抑制RAF-MEK-ERK通路，还能抑制VEGFR、PDGFR、Fh-3c，Kit等多种受体型酪氨酸激酶的活性。在肾癌治疗领域，针对PD-I、VEGFR2、roTOR、VEGFR等靶点推出了一些治疗药物，如纳武单抗、乐伐替尼（lenvatinib）、重组人白介素-2、卡博替尼、依维莫司、阿普替尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、替西罗莫司等。在胃癌治疗领域则主要应用曲妥珠单抗（HER2）和雷莫芦单抗（国内未上市）。对妇科肿瘤的靶向治疗药物有奥拉帕尼和贝伐珠单抗。在结直肠癌治疗领域，目前有西妥昔单抗、帕尼单抗、瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗等。

分子靶向治疗的成功范例

目前针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC），分子靶向治疗成为可选的治疗策略之一。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，由表皮生长因子激活，影响细胞的生长和分化。EGFR的过表达对推进恶性肿瘤的演变起到重要作用，與肿瘤细胞的转移、浸润、预后差有关，在肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质细胞等组织中都存在EGFR的过表达。EGFR通路是促进肿瘤细胞增殖和侵袭的关键信号转导通路，干预该信号通路成为当前肺癌治疗中一个有前途的策略。其中，特别是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂（EGFR-TKI）已成为肺癌治疗领域研究的热点。EGFR-TKIs是一类能作用于细胞内EGFR酪氨酸激酶区的小分子药物，能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导，从而发挥抗肿瘤效应。比如一天一片的口服EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂吉非替尼，对于既往接受过化学治疗、EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，疗效还是显著的。而对于HER2阳性的乳腺癌患者，曲妥珠单抗可以明显延长生存期。

先来看看两项EGFR-TKI研究。ISEL和BR21研究是EGFR靶向治疗迄今为止最有影响的研究，分别发表在《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》杂志上。2004年发表的多中心、随机、双盲对照的NSCLC患者吉非替尼Ⅲ期生存评估研究（ISEL研究），将1692个患者随机分为吉非替尼组和安慰剂组（2：1）。结果显示，吉非替尼的疗效并不优于安慰剂最佳支持治疗。吉非替尼组和安慰剂组的中位生存期（MST）分别为5.6和5.1个月，即吉非替尼组主要终点结果为阴性（P=0.087），提示吉非替尼治疗在NSCLC总体人群中不能带来生存优势。但预先设计的亚组分析结果证实，吉非替尼在亚洲患者和非吸烟者人群中可以改善生存。亚洲患者（n=342）的吉非替尼组和安慰剂组的中位生存期分别为9.5和5.5个月（P=0.010），至治疗失败时间中位数分别为4.4和2.2个月（P=0.0089），从未吸烟者与吸烟者的中位生存期分别为8.9和6.1个月（P=0.01），差异均有统计学意义。该研究观察到的不良反应主要为皮疹、皮肤干燥、腹泻和转氨酶升高，且多为I一Ⅱ度，提示吉非替尼是一种低毒安全药物。

与ISEL设计相似的BR21研究却获得了阳性结果，这项针对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）厄洛替尼（n=488）对比安慰剂（n=243）的临床研究中，中位生存期是6.7个月和4.7个月，HR--0.73（0.60—0.87），P=0.001。有分析者指出，两项研究获得的迥异的结果并不能单用药物差异来解释，而是涉及多方面因素。第一，ISEL研究覆盖不同地域的研究对象，样本量（n=1692）远大于BR21研究（n=731）；第二，使用不同的药物剂量。ISEL研究中使用的是药物最佳剂量（吉非替尼250mg/d），而BR21研究中则用了药物最大剂量（厄洛替尼150mg/d）；第三，差异明显的人组条件。ISEL研究纳入的患者90%以上是难治性患者，而这类患者在BR21研究中只占很少的比例。

另一个成功范例是曲妥珠单抗联合紫杉类药物成为晚期乳腺癌一线治疗药物。这一治疗方案地位的奠定源自两项关键性临床研究（H0648g和M77001）的结论——曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗HER2过表达的转移性乳腺癌（mBC），可提高患者的生存获益。在H0648g研究（n=469）中，曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌总缓解率由32%增加到50%，并显著延长无进展生存期（PFS）（P<0.001），联合组中位总生存期（mOS）较之单一化疗组延长（25.1vs.20.3个月），HR=O.80（0.64～1.00），P=0.046。中位疾病进展时间（TIP）联合组也优于单一化疗组[7.4 vs.4.6个月，HR=0.51（0.41-0.63），P<0.001]。

作为Ⅱ期随机对照试验，M77001研究则验证了曲妥珠单抗联合多烯紫杉醇和单用多烯紫杉醇在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗中的疗效和安全性，结果显示联合组中位总生存期（mOS）较单一化疗组明显延长（31.2 vs.22.7个月，P=0.0325），延长进展时间5.6个月，延长总体生存期8.5个月，总有效率提高27%。两组研究中，联合组均未见心血管毒性等不良反应发生率明显增加。

心血管毒性高企。源头在哪？

分子靶向药物的常见不良反应有皮疹、腹泻、乏力和心血管毒性。在这些不良反应中，最受关注的是心血管毒性的发生率及发生机制。2016年8月27日欧洲心脏病学会年会（ESC）发布《2016年欧洲癌症治疗与心血管毒性实用指南》指出，化疗药物存在相关心血管毒性（如左室功能不全），尤其是蒽环类药物毒副反应非常高，其中多柔比星心血管毒性最高，发生率为18%-48%；异环磷酰胺心血管毒性较低，发生率为0.5%；紫杉醇（PTX）类心血管毒性普遍较低，发生率<1%。这提示靶向治疗相关的心血管毒性较之化疗略有下降，但部分药物的心血管毒性问题必须引起重视。Calleia博士统计了30例接受曲妥珠单抗的HER2阳性乳腺癌患者，她们均接受心脏超声检查并提示出现心血管毒性。结果提示，在接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，出现有心功能不全者较为常见。（Calleia et.Journal ofOncology，2015）

2015年，在Bayer等报道的案例中，46岁女性乳腺浸润性导管癌术后，三药联合CAF方案（CTX+ADM+5-Fu）×3个月序贯多西他赛化疗×3个月方案。18个月后由于出现复发转移行紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗，靶向治疗期间出现右心衰和右心室功能不全，停药后恢复。（Bayer，et a1.TherapeuticAdvance in Drug Safety，2015）

靶向药物引起心血管毒性的临床病例很多，不少肿瘤内科医生对靶向治疗心血管不良反应的原因不甚明确，对于药物导致不良反应的病例记录不全，比如应准确记录心血管不良反应是发生具体的哪一天，因为有些靶向作用的不良反应，恰恰是疗效预测因子，比如吉非替尼。

对于靶向药物单药和靶向药物与化疗药物联用时心血管毒性的发生率及机制，相关报道日益增多。2002年肿瘤学权威杂志《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）就有研究者提出，单用曲妥珠单抗时的心血管毒副作用发生率为3%-7%；曲妥珠单抗与蒽环类药物联用时，心血管毒副作用发生率最大达到27%，曲妥珠单抗与紫杉醇类联合使用时，心血管毒副作用发生率为13%。因此指南建议单用曲妥珠单抗，而不能与蒽环类药物联用；曲妥珠單抗可以与紫杉醇类药物联用，但必须注意心脏毒副反应。

曲妥珠单抗心血管毒副作用的可能发生机制是HER2在心肌细胞发育、维持心肌细胞功能，对心肌细胞损伤的修复具有重要作用。曲妥珠单抗与心肌细胞的HER2受体结合，导致Bcl-xL和Bcl-sL失衡而激活线粒体凋亡途径，使心肌细胞凋亡。

Seidman等和Slamon等研究者分别发表在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的文章指出，曲妥珠单抗引起的心血管毒性与化疗引起的心血管毒性不同，前者称为II型，后者称为I型。蒽环类药物，以多柔比星（doxorubicin）为例，其引起的I型心血管毒性主要体现为细胞死亡明显，心脏活检呈典型的蒽环类病理改变，有超微结构改变，与累积性及剂量相关，属于永久性损害，心功能不全往往发生在蒽环类药物治疗后数月至数年。而靶向药物曲妥珠单抗引起的II型心血管毒性则表现为细胞功能不全，心脏活检呈现非蒽环样改变，无超微结构改变；非永久性、非累积性、无剂量相关性；通常可逆；心功能不全发生在治疗期间。免疫治疗的心血管毒性较小，是否出于免疫原性的原因还需要进一步探讨。相比于国外，我国肿瘤内科医生对心血管毒性不太重视，美国纽约纪念医院成立十几个成员的研究小组，专门研究各种药物的不良反应。

2016年6月，《美国医学会杂志一肿瘤》（JAMA Oncology）刊登了我国台湾地区一项大规模队列研究——亚裔人群曲妥珠单抗治疗导致乳腺癌患者心衰（HF）和心肌病（CM）风险探究。与既往研究相比，台湾地区女性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗后相关心衰或心肌病的发生率降低5倍，提示东西方患者在抗HER2治疗心血管毒性的差异值得关注。这些差异是由于年龄层、蒽环类药物暴露及心血管合并症，还是由于亚裔人种对曲妥珠单抗心血管毒性耐受较好而产生，仍需进一步研究。

另外，舒尼替尼导致心血管毒性的报道已有不少，2014年李娜等发表在《临床肿瘤学杂志》的研究报告了因舒尼替尼心脏毒性死亡的病例。46岁女性胃肠间质瘤患者，既往无心脏病史，使用舒尼替尼治疗后的疗效评价较好，达到部分缓解（PR），用药期间心脏进行性增大，并出现咳嗽、痰中带血、双下肢凹陷性水肿等心力衰竭症状，之后患者因心功能衰竭死亡。

Medlinda Telli教授在2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）泌尿生殖高峰论坛上报告，在斯坦福大学综合癌症中心接受舒尼替尼治疗的48例患者中，12.5%的患者发展为有症状的3-4级心力衰竭。《柳叶刀》（The Lancet）杂志报道，舒尼替尼治疗无心脏病的胃肠间质瘤患者心脏不良事件发生率为11%，其中NYHA3-4级充血性心力衰竭发生率为8%。他认为，舒尼替尼导致心功能衰竭是由于心肌细胞酶的变化。

可能的发生机制由于直接抑制心肌细胞内腺苷酸活化的蛋白激酶，造成线粒体能量合成障碍，从而引起心肌细胞损伤。小分子TKI介导的永久抑制VEGF信号可能会削弱正常的血管生成反应，使血管生长速度慢于心肌生长速度，导致心肌收缩障碍和心功能衰竭。

在肺癌和结直肠癌领域疗效较好的贝伐珠单抗同样会产生高血压等严重心血管毒性。2008年贝伐珠单抗处方信息中，心血管不良事件如心肌梗死和心绞痛的发生率为4.4%。一项纳入7项临床研究，1850例患者的Meta分析显示，使用贝伐珠单抗治疗的低剂量组（3、5、7.5mg/kg）高血压发生率为217%-32%，而高剂量组（10或15rng/kg）高血压的发生率为17.6%-36%。[ZhuX，et a1.AmJKidneyDis，2007，49（2）：186]

贝伐珠单抗导致高血压可能的发生机制如下：由于抑制VEGF信号转导，从而抑制VEGF受体下游P13K、MAPK信号级联对内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的诱导和一氧化氮的产生。由于阻断MAPK和Akt通路，使一氧化氮、PGl2等血管舒张物质减少生产，从而导致高血压。即VEGF（血管内皮生长因子）可增加一氧化氮生成，导致血管舒张，抑制VEGF可导致一氧化氮减少、血管收缩，引起高血压。

综合以上文献发现，分子靶向药物存在严重的心血管毒性，尤其是联合用药时心血管毒性的发生率还相当高，需要引起心脏科和肿瘤科医生的共同关注。如曲妥珠单抗的心血管毒性为3%-7%，贝伐珠单抗为4.4%（各剂量组不同），舒尼替尼为11%（充血性心衰8%），曲妥珠单抗+紫杉类为13%，曲妥珠单抗+蒽环类则达到27%。

靶向治疗心血管毒性，如何评估和防治？

如何评估分子靶向治疗导致的心血管毒性？分子靶向治疗心血管毒性的评估标准，通常使用美国国立癌症研究所的常见不良反应术语评定标准（NCICTCAE）4.0版本；而目前全球临床研究中对分子靶向治疗心脏毒性的定义，则大多沿用2002年美国心脏检查和评估委员会（CREC）对曲妥珠单抗相关心脏毒性的定义——伴随有心力衰竭的症状或体征时，左心射血分数（LVEF）较基线期下降至少5%至绝对值<55%；不伴随上述症状时，LVEF较基线期下降至少10%至绝对值<55%。不管是否有心力衰竭的症状，只要达到以上数值，则代表发生了心脏毒性。我国蒽环类药物心脏毒性防治指南中，对心脏毒性的定义也主要是依据上述标准。

为了规范靶向药物心血管毒性防治原则，2006年心脏指南专家共识委员会（Cardiac guidelines consensus committee，CGCC）在《自然一医学》杂志（Nat Med）上发布了曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗前心功能监测流程的指南。首先准确评估HER2是否为阳性，随即进行基线左心射血分数（LVEF）分析。通过红绿黄灯进行了形象的比喻。当LVEF<40%时，代表亮起了“红灯”，根据临床医生判断选择治疗；当LVEF为40%-50%时，代表亮起“黄灯”，考虑化疗后序贯赫赛汀单药治疗，或赫赛汀联合非蒽环化疗，要求在赫赛汀治疗前、每3个月或根据临床需要进行LVEF随访；当LVEF>50%时，代表亮起“绿灯”，从心脏安全性角度对化疗选择并无限制，但赫赛汀不能和蒽环类药物同时使用，建议赫赛汀治疗前、第4～8个月、第12个月或根据临床需要进行LVEF随访。（Kerkela R，Grazette L，et al.Nat Med，2006，12（8）：908）

CGCC同时提出了赫赛汀治疗期间无症状LVEF下降的处理流程建议。当LVEF下降≥15%或LVEF下降≥10%且低于正常值下限（LLN），LLN=50%时，有两种提示灯。当LVEF为40%-50%时，代表亮起了“黃灯”，应继续进行赫赛汀单药治疗，同时每3个月监测LVEF，一旦LVEF<40%，暂停赫赛汀并请心脏科医生会诊，并每月监测LVEF；当监测到LVEF上升，达到40%及以上时，可继续赫赛汀单药治疗，并每3个月监测LVEF同时基于心脏科医生的判断考虑心脏支持治疗。如果LVEF仍然<40%，如需要可重新进行赫赛汀治疗且根据心脏科医生判断考虑心脏支持治疗。

CGCC指南还对有症状的心功能不全提出了处理建议——美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能二级（NYHAII）伴随轻度心力衰竭症状，按照无症状处理流程进行处理；NYHAIII/IV级并伴有严重心力衰竭症状（不归因于其他因素），则暂停赫赛汀并请心脏科医生会诊同时对患者进行LVEF监测。