含不同抗生素四联方案根除幽门螺杆菌的疗效比较

沈晓慧，王占伟，宫 艺，杜 创，李 岩，王孟春*

含不同抗生素四联方案根除幽门螺杆菌的疗效比较

沈晓慧1,2，王占伟3，宫 艺1，杜 创1，李 岩1，王孟春1*

目的 比较临床常用3组幽门螺杆菌(Hp)根除方案(EBAF、EBAC、EBAT)在Hp感染患者中的根除情况、症状缓解情况和成本-效果及不良反应。方法 选取我院消化内科门诊Hp感染患者134例，按照数字随机法将Hp感染患者随机分成3组。患者均给予埃索美拉唑、枸橼酸铋钾胶囊、阿莫西林基础治疗，在基础治疗的同时，A组(EBAF)、B组(EBAC)、C组(EBAT)分别添加呋喃唑酮、克拉霉素、替硝唑治疗，疗程为10 d；停药1个月后复查呼气试验。结果 A组的Hp根除率、症状缓解率高于B组、C组，且成本-效果优于B组、C组，差异有统计学意义(P<0.05)。A组的不良反应发生率与B组、C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 三组根除Hp治疗方案中，EBAF方案的根除率高，成本-效果佳，且不良反应无明显增加，可作为一线方案用于临床根除Hp。

Hp；呋喃唑酮；阿莫西林；根除率

0 引言

幽门螺杆菌(Helicobaterpylori，Hp)感染是上胃肠道疾病的致病原因，其与非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化、肝硬化、肝癌、急慢性胰腺炎、胰腺癌等胃肠道外疾病相关[1-2]。因此，如何提高Hp根除率一直是国内外的研究热点。京都全球共识提出了Hp阳性胃炎均需治疗的观点[3]，但随着抗菌药物耐药率不断升高，Hp根除率降低，我国最新指南推荐含铋剂的四联方案作为首选方案，但不同方案在Hp根除率、症状缓解情况和成本-效果及不良反应等方面差异较大，各种根除Hp方案在临床推荐应用之前，均需在不同背景下进行临床研究加以验证。

本研究选用含铋剂四联疗法根除Hp，比较了临床常用的3种根除Hp的治疗方案，旨在寻找一种Hp根除率高、成本-效果佳及不良反应少的根除方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年11月至2016年2月我院消化内科门诊Hp感染患者134例，纳入及剔除患者标准见表1。患者主要临床症状为上腹痛、上腹胀、反酸、烧心、嗳气、上腹部不适等。本研究方案由我院医学伦理委员会审核通过，纳入的研究对象均签署告知书。按照数字随机法将Hp感染患者随机分成3组。A组45例，男20例，女25例，年龄19～73岁，平均年龄46.8岁；B组45例，男20例，女25例，年龄23～73岁，平均年龄47.4岁；C组44例，男22例，女22例，年龄25～71岁，平均年龄45.3岁；三组患者在男女比例、年龄等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 患者纳入及剔除标准

1.2 方法

1.2.1 根除方案 见表2、表3。

表2 三组根除Hp方案及疗程

1.2.2 症状及不良反应评估 对纳入研究的患者在治疗期内进行跟踪随访，记录研究对象的症状变化和不良反应发生情况。症状和不良反应分级见表4。

1.2.3 结果判定 治疗结束1个月后，复查13C呼气尿素酶试验。结果为阳性(DOB值≥4)判定为未根除；结果为阴性(DOB值<4)判定为根除。

1.2.4 统计学方法 数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析处理。计数资料比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Hp根除率 A组、B组、C组有42、37、32例成功根除Hp，三组比较差异有统计学意义(χ2=6.67，P<0.05)。见表5。

表3 三组根除方案用药厂家及用药时间

表4 症状和不良反应程度分级

注：症状缓解率(%)=(治愈例数+好转例数)/总例数×100%

表5 三组方案Hp根除率比较(例)

注：A组与B组比较，χ2=3.60，P>0.05；A组与C组比较，χ2=6.73，P<0.05；B组与C组比较，χ2=1.15，P>0.05

2.2 成本效果分析 见表6、表7。

表6 三组方案的成本(C)-效果(E)分析

注：C=药费+2次13C呼气费用；成本-效果比(C/E)=成本/(总有效率×100)；增加单位效果(ΔC/ΔE)：以3种治疗方案的成本费用最低组作为参照，ΔC=C-C(成本费用最低组)，ΔE=E-E(成本费用最低组)

表7 三组方案的敏感度分析

2.3 临床症状缓解情况 停药后患者复诊，三组患者上腹痛、上腹胀、反酸、烧心、嗳气、上腹部不适等症状均明显改善，从总有效率来看，A组治疗方案的症状缓解情况好于B组、C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表8。

表8 三组方案患者临床症状缓解比较(例，%)

注：A组与B组比较，χ2=6.03，P<0.05；A组与C组比较，χ2=6.21，P<0.05；B组与C组比较，χ2=2.70，P>0.05

2.4 不良反应 A、B、C组的不良反应发生率分别为16%、11%、9%，每组患者至少发生1种不良反应，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。三组的不良反应主要为口腔异味、四肢麻木、口苦、头晕、恶心等，对日常工作生活的影响程度表现为轻度或中度，无重度表现者。

3 讨论

20世纪80年代以来的许多研究发现，根除Hp后有效治愈或预防Hp引起的胃肠道及胃肠外多脏器疾病。通常采用3种及3种以上药物联合根除Hp感染，例如经典三联方案、四联疗法、伴同方案等，其中经典三联方案最常使用，但随着Hp耐药性的产生，经典三联疗法根除率小于80%[4]。

比较理想的Hp根除方案应具备高效、价廉、安全的特点，应符合：①Hp根除率≥90%；②药物抗药率低；③药物成本低；④疗程短；⑤无明显不良反应[5-7]。截止目前还没有较完美的Hp根除方案能够完全吻合上述条件。作为Hp感染率高且医疗资源相对贫乏的发展中国家，吕农华[8]倡导制订切合我国国情的Hp根除方案。2011年颁布的抗Hp感染指南中明确说明，发展中国家呋喃唑酮在抗Hp治疗中至关重要，因为其物美价廉，且耐药率低[9]。Su等[10]报道，Hp对呋喃唑酮、阿莫西林的耐药率均为0.1%，与我国最新根除Hp的指南[11]中首选呋喃唑酮、阿莫西林这一类抗药率低的药物相吻合，并且首次应用这两种药物根除Hp即使失败，也不易产生耐药性，因此这两种药物宜作为首选药物，而本研究也恰恰选取了此两种抗菌药物。

呋喃唑酮是一种硝基呋喃类药物，对G+菌和G-菌均有抗菌作用，作用机制是干扰细菌氧化还原酶活性，进而破坏细菌的正常代谢。研究证实，呋喃唑酮无论是在体内还是在体外都对Hp敏感，并且很难产生抗药性，低剂量的抑菌作用即明显，不论是单独治疗还是联合用药对根除Hp均有较好的效果[12]。国内外研究显示，呋喃唑酮在首次或补救治疗中都取得了良好的效果[8,12]。呋喃唑酮虽然物美价廉，但由于先前研究报道其不良反应较多，大大减少了其在临床的应用。黄宣等[13]通过RCT分析证实，呋喃唑酮的疗效及安全性均好，建议临床把呋喃唑酮作为根除Hp的首选方案。王晶桐等[14]报道，对于一线或二线方案根除Hp失败后的患者，含呋喃唑酮10 d的四联疗法可能有效。研究表明，严格掌握其安全剂量(100 mg bid)和疗程(<10 d)，并未出现多发性神经炎等严重不良反应。有报道，当呋喃唑酮用量为200 mg bid 时，不良反应发生率明显高于100 mg bid组。

阿莫西林常作为首次根除Hp的药物，原因是其可以使Hp菌体丧失活性，从而阻断了Hp合成细胞壁的路径，最终达到根除Hp的效果。因其抗菌药物后效应较低，故对Hp的抗药率亦低。

埃索美拉唑是是第1代PPI的左旋异构体，大部分通过 CYP3A4代谢，只有小部分通过CYP2C19代谢[15]。其代谢率低，血药浓度高，个体间差异小，且具备强抑酸性、起效迅速特点，故24 h内可以高效地抑制胃酸排泄，临床疗效佳。

枸橼酸铋钾胶囊在胃内呈胶冻状，可与病变面的蛋白螯合成沉淀，稳固地附着于病变面上，进而抵抗胃酸与胃蛋白酶对病变面的侵蚀。此外，铋剂通过包裹Hp菌体，阻碍Hp代谢，发挥杀菌作用[16]。但有研究表明，铋剂可致神经毒性等严重不良反应，妨碍了其在临床中的应用。但关于铋剂安全性的Meta分析[17]证明，在根除Hp感染中，仅粪便颜色有差异，并提示短时间内应用铋剂安全、有效。故医师应熟练掌握铋剂的适应证及禁忌证。含铋剂四联疗法由于其疗效好、价格低廉，切合中国国情。

本研究结果显示，A组根除率达93.3%，与蒋晓玲等[18]报道PAFB方案疗程为7 d、10 d时，根除率分别达到87.9%和96.6%的结果一致，且与国内一项有全国17个多中心临床研究的初步结果一致[19]。

本研究结果显示，A组的单位效果-成本最低。从增加单位-效果(ΔC/ΔE)来看，在A组的基础上多获得一个效果比，B组将少花15.16元，C组将少花0.87元，药物经济学探究应用的数据充满了不肯定性和偏倚性，故研究均需应用假设或估量的方法，对相关结果可能产生作用的因素加以考证。设想药物价钱下降了5%，再次行敏感度分析，其结果证实，在药品价钱波动较小的条件下并不影响本研究的预期效果。因此，从药物经济学[20]角度分析，A组(EBAF)含呋喃唑酮的四联疗法疗效佳，成本低，性价比高。

本研究结果显示，三组患者上腹痛、上腹胀、反酸、烧心、嗳气、上腹部不适等症状均有明显改善，从总有效率来看，A组的症状缓解情况好于B组、C组。同时，三组不良反应发生率无明显差异(P>0.05)。

综上所述，A组(EBAF)含呋喃唑酮的四联疗法的不良反应发生率低，成本-效果好，对Hp根除率、症状缓解率均高，因此可将含呋喃唑酮的四联根除疗法作为一线方案用于临床。但由于本研究样本量有限，其安全性尚需进一步观察和研究。

[1] Rabelo-Gonçalves EM,Roesler BM,Zeitune JM.Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection:possible role of bacterium in liver and pancreas diseases[J].World J Hepatol,2015,7(30):2968-2979.

[2] 陈颖,徐三平.H pylori感染与胃外疾病的研究进展[J].世界华人消化杂志,2009,17(29):3008-3013.

[3] 刘文忠.“幽门螺杆菌胃炎京都全球共识”解读[J].胃肠病学,2015,(8):449-455.

[4] Buzás GM.First-line eradication of Helicobacter pylori:are the standard triple therapies obsolete? A different perspective[J].World J Gastroenterol,2010,16(31):3865-3870.

[5] 刘斐.不同方案根除Hp疗效观察的临床研究[D].苏州大学,2013.

[6] 黄常勇,李曙晖.黄连素联合三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的临床疗效[J].中国临床实用医学,2016,7(3):61-63.

[7] 张旭.探索符合国情的Hp治疗手段[N].中国医药报,2012,(5):7.

[8] 吕农华,祝荫.含呋喃唑酮的治疗方案在幽门螺杆菌根除治疗中的应用[J].中华医学杂志,2012,92(10):662-663.

[9] Hunt RH,Xiao SD,Megraud F,et al.Helicobacter pylori in developing countries.World Gastroenterology Organisation Global Guideline[J].J Gastrointestin Liver Dis,2011,20(3):299-304.

[10]Su P,Li Y,Li H,et al.Antibiotic resistance of Helicobacter Pylori isolated in the southeast coastal region of China[J].Helicobacter,2013,18(4):274-279.

[11]刘文忠,谢勇,成虹,等.第四次全国Hp感染处理共识报告[J].现代消化及介入诊疗,2012,17(6):358-363.

[12]Khatibian M,Ajvadi Y,Nasseri-Moghaddam S,et al.Furazolidone-based,metronidazole-based,or a combination regimen for eradication of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease[J].Arch lran Med,2007,10(2):161-167.

[13]黄宣,吕宾,孟立娜.呋喃唑酮初治方案治疗幽门螺杆菌感染效果的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2010,10(9):1048-1052.

[14]王晶桐,刘玉兰.以耐信、呋喃唑酮为核心的四联疗法治疗一线、二线根治失败的幽门螺杆菌感染[J].胃肠病学和肝病学杂志,2006,15(5):519-521.

[15]张小康,马昌翰,白洁,等.埃索美拉唑回顾与临床应用研究进展[J].沈阳医学院学报,2016,18(1):51-54.

[16]葛俊波,徐永健.内科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,2014.

[17]Ford AC,Malfertheiner P,Giguere M,et al.Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication:systematic review and meta-analysis[J].World J Gastroenterol,2008,14(48):7361-7370.

[18]蒋晓玲,袁蕙芸.我国幽门螺杆菌感染处理共识推荐的铋剂四联方案根除率分析[J].胃肠病学,2014,(9):531-536.

[19]谢川,吕农华.选择符合国情的Hp感染治疗方案[J].医学与哲学,2012,33(5B):10-11,26.

[20]刘国恩,胡善联,吴久鸿.中国药物经济学评价指南课题组,中国药物经济学评价指南(2011版)[J].中国药物经济学,2011,3:6-9,11-48.

Effect of different therapies to eradicateHelicobacterPylori

SHEN Xiao-hui1,2,WANG Zhan-wei3,GONG Yi1,DU Chuang1,LI Yan1,WANG Meng-chun1*

(1.Department of Gastroenterology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China；2.Department of the 2nd Gastroenterology,Digestive Disease Hospital of Heilongjiang Provincial Hospital,Harbin 150036,China;3.Shenyang Region Hospital of PLA,Shenyang 110001,China)

Objective To compare the effect of three quadruple therapies of H.pylori (Hp) eradication[esomeprazole-bismuth potassium citrate-amoxicillin-furazolidone (EBAF),esomeprazole-bismuth potassium citrate-amoxicillin-clarithromycin (EBAC) or esomeprazole-bismuth potassium citrate-amoxicillin-tinidazole (EBAT)] in terms of Hp eradication rate,symptom improvement,cost-effectiveness and adverse effects.Methods Totally 134 outpatients with H.pylori infection in our hospital were randomly assigned into 3 groups.All the patients were given esomeprazole,amoxicillin and bismuth potassium citrate capsules.Group A,group B and group C were also given furazolidone (EBAF),clarithromycin (EBAC) and tinidazole (EBAT),respectively,for 10 days.After discontinuation of the treatments for 4 weeks,breath tests were re-performed.Results The rates of Hp eradication and symptom improvement in group A were higher than those of group B and group C (P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse effects among the three groups (P>0.05).Conclusion Among the three groups,quadruple therapy with furazolidone shows a higher eradication rate and better cost-effectiveness without an increase in adverse effects.Therefore,it can be recommended as the first-line treatment for clinical eradication of Hp.

Hp;Furazolidone;Amoxicillin;Eradication rate

2016-07-06

1.中国医科大学附属盛京医院消化内科，沈阳 110004；

2.黑龙江省医院消化病院消化二科，哈尔滨 150036；3.解放军沈阳地区医院，沈阳 110001

10.14053/j.cnki.ppcr.201704007

*通信作者