碳酸镧对维持性血液透析患者高磷血症的疗效及安全性

邓 菲，冯 静，李 怡，马跃先，贺 欣，王 蔚，何 强，王 莉

碳酸镧对维持性血液透析患者高磷血症的疗效及安全性

邓 菲1a，冯 静1b，李 怡1a，马跃先2，贺 欣3，王 蔚1a，何 强1a，王 莉1a

目的 探讨碳酸镧对维持性血液透析患者高磷血症治疗的有效性和安全性。方法 采用多中心、队列研究方式，选择符合纳入标准的维持性血透患者60例，将其分为2组，每组30例，分别使用碳酸镧或醋酸钙进行降磷治疗，观察时间为8周，定期检测各项血生化指标，记录不良反应。结果 治疗前，两组透析患者血磷、血钙水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗结束时，两组血磷水平均降低(P<0.05)。但治疗后2、4、8周，碳酸镧组血磷水平均低于醋酸钙组(P<0.05)，血磷水平达标率(<1.78 mmol/L)高于醋酸钙组(P<0.05)。治疗结束时，碳酸镧组血钙水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，而醋酸钙组血钙水平升高(P<0.05)。碳酸镧组的各期发生高钙血症比率及累计不良反应发生率均低于醋酸钙组(P<0.05)。结论 相较于常用含钙磷结合剂醋酸钙，碳酸镧对于维持性血液透析患者具有更好的降磷效果，且高钙血症的发生率降低，可避免增加血管钙化的风险，且不增加患者的不良反应。

维持性血液透析；高磷血症；碳酸镧；醋酸钙

0 引言

高磷血症是维持性血液透析的终末期肾病患者经常遇到的并发症之一。有多项研究证实，高磷血症对血透患者的危害不仅包括钙磷代谢异常及肾性骨病，还会明显增加透析患者血管钙化的风险[1-2]，导致患者发生心血管事件及相关死亡率增加。因此，如何对血透患者进行安全有效的降磷治疗，已经成为肾科及透析医师关注的问题。碳酸镧作为新型的非含钙磷结合剂，已经逐渐在我国开展使用。本研究旨在将其与常用的含钙磷结合剂进行比较，以证实其治疗高磷血症的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 筛选出符合研究条件的维持性血透患者60例，将其随机分为碳酸镧组、醋酸钙组，每组30例。入选条件：①已经进入维持性血液透析，且透析时间在3个月以上；②均为每周规律血透3次，每次透析时间为4 h，未进行血滤及血液灌流治疗；③血磷>1.78 mmol/L (5.5 mg/dL)，血钙<2.6 mmol/L (10.4 mg/dL)；④年龄18～75岁，无严重心血管疾病、胃肠道疾病(包括肠梗阻)、严重肝功异常、妊娠及哺乳等相关病史存在；⑤未再服用除碳酸镧及醋酸钙以外的其他降磷药物；⑥签署知情同意书，每2周能复查实验室各项指标。两组患者基本情况见表1。

表1 两组基线人口学特征

1.2 研究方法

1.2.1 血液透析 采用德国Fresenius血液透析机4008B/4008S/5008/5008S，选择使用FreseniusF6型一次性滤器或Minntech P1350型复用透析器。血流量200～400 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析液钙离子浓度为1.25 mmol/L。透析液为标准碳酸氢盐溶液。

1.2.2 药物治疗 碳酸镧组应用碳酸镧(商品名：福斯利诺，费森尤斯卡比公司) 250～500 mg tid进行降磷治疗；醋酸钙组使用醋酸钙片(商品名：的灵，昆明邦宇制药) 150～300 mg/d进行降磷治疗。

1.2.3 血液检验及不良事件记录 两组患者均选择1周中间1次透析前(周三或周四)进行研究观察，并抽血采集数据。主要检验项目：血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、血钙、血磷等指标。不良事件项目：①消化道症状：恶心呕吐、纳差及腹胀、便秘等；②神经系统症状：严重头痛、头昏、眩晕等；③皮肤症状：严重皮肤瘙痒及皮疹等。

2 结果

2.1 两组血磷水平变化及血磷达标率比较 治疗前，两组患者血磷水平比较差异无统计学意义(t=0.254，P=0.400)，血磷达标率均为0；治疗2、4、8周时，碳酸镧组血磷水平均低于醋酸钙组(t=4.276，P<0.01；t=5.744，P<0.01；t=5.681，P<0.01)；治疗2周时，两组血磷达标率比较差异无统计学意义(χ2=1.98，P=0.15)，治疗4、8周时，碳酸镧组的血磷达标率高于醋酸钙组(χ2=4.80，P=0.028；χ2=9.72，P=0.002)，见表2。

表2 两组血透患者治疗前后血磷及血钙变化情况

注：*与醋酸钙组比较，P<0.05；#与治疗前比较，P<0.05

2.2 两组血钙水平变化及高血钙发生率的比较 治疗前，两组患者血钙水平比较差异无统计学意义(t=0.828，P=0.206)，高血钙发生率均为0；治疗2、4、8周时，碳酸镧组血钙水平均低于醋酸钙组(t=3.207，P=0.001；t=2.168，P=0.002；t=3.985，P<0.01)；治疗2、4周时，两组高血钙发生率比较差异无统计学意义(χ2=3.158，P=0.076；χ2=2.308，P=0.129)，治疗8周时，碳酸镧组高血钙发生率低于醋酸钙组(χ2=16.596，P<0.01)，见表2。

2.3 两组不良反应比较 治疗前，两组恶心呕吐、腹胀例数比较差异无统计学意义(χ2=0.417，P=0.518；χ2=0.162，P=0.688)；治疗结束(第8周)时，两组比较差异有统计学意义(χ2=7.937，P=0.005；χ2=7.177，P=0.007)；碳酸镧组治疗前后比较差异无统计学意义(χ2=0.131，P=0.718；χ2=0.480，P=0.488)；治疗结束时，醋酸钙组患者恶心呕吐发生率略升高，但差异无统计学意义(χ2=3.590，P=0.058)，而腹胀发生率升高(χ2=13.017，P<0.01)。治疗前、后，两组便秘(χ2=0.000，P<0.01；χ2=2.780，P=0.095)、头昏头痛(χ2=0.351，P=0.554；χ2=0.000，P=1.000)、皮疹伴瘙痒(χ2=0.089，P=0.766；χ2=0.111，P=0.739)例数比较差异均无统计学意义；碳酸镧组便秘、皮疹伴瘙痒例数比较差异无统计学意义(χ2=0.218，P=0.640；χ2=0.373，P=0.541)；碳酸镧组、醋酸钙组头昏头痛例数比较差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000；χ2=0.351，P=0.554)；醋酸钙组皮疹伴瘙痒例数比较差异无统计学意义(χ2=0.417，P=0.519)。治疗结束时，醋酸钙组便秘例数增多(χ2=4.320，P=0.037)。见表3。

表3 两组患者治疗前后不良反应比例(例，%)

注：*与醋酸钙组比较，P<0.05

3 讨论

目前，慢性肾脏疾病在中国已经成为日益严重的公共卫生问题，我国2012年的统计结果显示，中国慢性肾脏病发病率高达10.8%，终末期肾病患者例数达150～200万人[3]。而在终末期肾病患者的替代治疗中，血液透析已经成为救治的主要手段之一[4]，使大量终末期肾病患者的生存期逐渐提高。但是，随着血透患者生存期的延长，同样伴随着诸多并发症发病率的增加。高磷血症是常见的重要并发症。维持性血透患者长期出现高磷血症不仅容易导致钙磷代谢异常及继发性甲状旁腺功能亢进症，从而诱发肾性骨病[5]，其高磷血症还会明显增加血透患者心血管钙化的风险[6]，从而增加血透患者的心血管事件及死亡率。甚至有研究表明，高血磷已经成为维持性血液透析患者独立的死亡因素[7]。KDIGO CKD-MBD指南明确指出，对于维持性透析(CKD5D期)患者，血磷应该控制在3.5～5.5 mg/dL，同时应该配合饮食控制和充分的透析，才能有效改善透析患者死亡率及继发性甲旁亢、肾性骨病、心血管钙化的风险[8]。因此，如何用药物有效控制血透患者高磷血症一直是肾科及透析研究的热点。早期高磷血症的治疗主要依赖于含铝磷结合剂的使用。但对于维持性血透患者而言，铝的摄入容易在体内累积，导致铝中毒，从而对神经系统、骨骼，甚至造血系统带来严重损害[9]。因此，其后肾科及血透医师多选择含钙磷结合剂治疗高磷血症的血透患者，并证实了醋酸钙的磷结合力是碳酸钙的3倍，而钙摄入偏低[10]。但醋酸钙能够引起血透患者出现高钙血症，从而导致血管钙化，增加心血管死亡的风险。Hutchison等[11]发现，长期使用含钙磷结合剂的透析患者，其高血钙及血管钙化的发生率远超过未使用含钙磷结合剂的患者。本研究也发现，醋酸钙组的患者治疗4周内高血钙发生率尚可，但是治疗8周时高血钙的发生率明显增加。

碳酸镧是新一代非含钙磷结合剂，主要成分是稀土元素镧，2004年被美国FDA批准用于透析患者的高磷血症治疗，目前中国FDA亦批准上市使用。其原理为碳酸镧与磷可以结合为不溶性的复合物，从而阻止了磷的吸收。多项研究显示，碳酸镧是高效的磷结合剂，可以在1周内使血磷水平下降，持续使用3年可以使60%的患者血磷达标[12-13]。Daugirdas等[14]比较了各种磷结合剂的磷结合能力。结果显示，醋酸钙的相对磷结合系数为1.0，氢氧化铝为1.5，碳酸铝为1.9(碳酸或盐酸)，司维拉姆为0.75，碳酸镧为2.0。本研究显示，碳酸镧在治疗各期间的降磷效果均优于醋酸钙。镧的吸收率<0.002%，仅有少部分通过胆汁代谢，因此体内吸收镧极少。与含铝磷结合剂比较，其并不透过血脑屏障，所以导致神经系统毒性可能性小[15]。与含钙磷结合剂比较，碳酸镧导致高血钙及血管钙化的几率也明显降低，同时，无论是单药使用还是联合使用，均可以显著降低透析患者的死亡风险[12-13,15]。本研究结果显示，治疗中，碳酸镧组的血钙水平均明显低于醋酸钙组。而在不良反应方面，虽然有证据提示碳酸镧可能会导致更多的消化道症状(包括加重便秘、胃溃疡及肠梗阻)以及皮肤过敏等可能[16]，但本研究显示，两组便秘、皮疹例数比较差异无统计学意义，且碳酸镧组的恶心呕吐、腹胀例数少于醋酸钙。

综上所述，相较于醋酸钙，碳酸镧对于维持性血液透析患者具有更好的降磷效果，且发生高钙血症几率明显降低，避免了增加血管钙化的风险，同时并未增加患者的不良反应，但长期使用碳酸镧是否会引起镧元素沉积过多，及其对血管钙化、透析相关钙化防御等并发症的影响，有待于进一步的大样本量研究来探索。

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Therapeutic effect and safety of lanthanum carbonate on hyperphosphatemia in maintenance hemodialysis patients

DENG Fei1a,FENG Jing1b,LI Yi1a,MA Yue-xian2,HE Xin3,WANG Wei1a,HE Qiang1a,WANG Li1a

(1.a.Department of Nephrology,b.Department of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People′s Hospital,Chengdu 610072,China;2.Department of Nephrology,Teaching Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 610072,China;3.Department of Nephrology,Chengdu Kangfu Kidney Disease Hospital,Chengdu 610072,China)

Objective To explore the effectiveness and safety of lanthanum carbonate in the treatment of hyperphosphatemia in patients with maintenance hemodialysis.Methods Sixty patients with maintenance hemodialysis who met the inclusion criteria were selected by multi-center and cohort study.All the patients were divided into lanthanum carbonate group and calcium acetate group according to different treatment drugs the patients used,30 cases in each group,and the observation time was 8 weeks.The blood biochemical indicators were detected and the adverse reactions were recorded.Results There was no significant difference in the serum levels of phosphorus and calcium between the two groups before treatment (P>0.05).However,the blood phosphorus levels of patients decreased at the end of the treatment (P<0.05).The serum phosphorus levels in lanthanum carbonate group were lower than those of calcium acetate group at 2,4 and 8 weeks after treatment (P<0.05),and the standard-reaching rate of serum phosphorus levels (<1.78 mmol/L) was higher (P<0.05).There was no significant difference in serum calcium level in lanthanum carbonate group before and after treatment (P<0.05),which increased in calcium acetate group (P<0.05).The rates of hypercalcemia and the accumulative adverse reactions in lanthanum carbonate group were lower than those of calcium acetate group (P<0.05).Conclusion Compared to the commonly used calcium and phosphate binders-calcium acetate,lanthanum carbonate can reduced the serum phosphorus in patients with maintenance hemodialysis with low incidence of hypercalcemia,and avoid the risk of vascular calcification and decrease the adverse reactions of patients.

Maintenance hemodialysis;Hyperphosphatemia;Lanthanum carbonate;Calcium acetate

2016-10-25

1.四川省医学科学院·四川省人民医院a.肾脏内科，b.中医科，成都 610072；2.成都中医药大学附属医院肾脏内科，成都 610072；3.成都康福肾脏病医院血透中心，成都 610072

国家自然科学基金面上项目(81270828)；四川省卫生与计划生育委员会科研课题(130206)

10.14053/j.cnki.ppcr.201704009