开颅术后泛耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的治疗分析

王 仙，李 涛

·安全用药·

开颅术后泛耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的治疗分析

王 仙，李 涛*

目的 探讨泛耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的治疗方案以及临床药师在治疗过程中的积极作用。方法 对1例脑出血术后合并泛耐药鲍曼不动杆菌性颅内感染患者的药物治疗过程进行分析，从药物选择、给药剂量等方面进行药学监护。结果 通过将抗感染治疗方案调整为替加环素+头孢哌酮舒巴坦+米诺环素静脉给药，联合替加环素鞘内、脑室内给药，患者颅内感染最终得到有效控制。结论 以替加环素为基础的联合给药方案，辅助使用替加环素鞘内及脑室内给药，对于泛耐药鲍曼不动杆菌引起的颅内感染可获得较好的治疗效果，临床药师对于治疗方案的调整产生了积极的促进作用。

泛耐药鲍曼不动杆菌；颅内感染；替加环素；药学监护

0 引言

鲍曼不动杆菌是一种革兰阴性杆菌，具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一。神经外科住院患者由于存在长时间住院、入住监护室、接受机械通气、侵入性操作、抗菌药物暴露等相关因素，成为鲍曼不动杆菌感染的高危人群，尤其是多重耐药、泛耐药鲍曼不动杆菌的出现，给临床治疗带来了巨大的挑战[1]。

在泛耐药鲍曼不动杆菌导致的颅内感染中，由于病原菌对绝大多数抗菌药物耐药以及血脑屏障的存在，使得治疗方案的选择比较困难。本研究对1例开颅术后泛耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染的患者进行治疗，观察其疗效，并进行分析，以期为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，39岁。因“突发头痛、神志不清半小时”于2016年6月13日入院。既往无特殊病史。入院查体：T 36.2 ℃，P 86次/min，R 16次/min，BP 111/61 mmHg；神志呈昏迷状，GCS评分6分，疼痛刺激肢体有异常屈曲反应，不睁眼，伴呻吟，口腔内见呕吐物，双瞳左∶右=3.0 mm∶3.0 mm，光反应迟钝，颈软，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心律齐，腹平软，无压痛反跳痛，双侧上、下肢肌力检查不合作，肌张力不高，双侧生理反应减弱，双侧病理征(+)。急诊头颅CT检查提示“右颞叶脑出血”；在手术准备过程中意识障碍进一步加重，呈昏迷状，GCS评分5分，立即行气管插管，急诊在全麻下行“开颅血肿清除+去骨瓣减压+颞肌贴附+气管切开术”。术后予以降颅压、预防癫痫、神经营养等治疗。入院诊断：右颞叶脑出血破入脑室。

2 治疗过程

患者6月20日复查头颅CT提示四脑室积血明显减少，环池受压减轻，但侧脑室仍有积血，血肿腔引流不畅，拔出血肿腔引流管，再次行“右侧脑室外引流术”。考虑多次腰穿可能带来的感染风险，行腰大池置管引流，并间断行脑脊液检验，以及时判断出血的吸收情况，发现颅内感染。7月1日夜间患者开始出现反复高热，体温达40 ℃，无寒战、抽搐，偶有强直发作，腰大池引流管引出黄色脓性脑脊液，每日约100～150 mL；脑脊液常规及生化结果提示白细胞数目显著升高，糖、氯化物降低，蛋白显著升高，符合颅内感染的诊断；加用美罗培南(2 g、q8 h)联合利奈唑胺(0.6 g、q12 h)抗感染治疗。

7月5日头颅CT示双侧脑室扩大，且脑室内积脓；急诊行“左侧脑室外引流术”；脑脊液培养提示泛耐药鲍曼不动杆菌，对多黏菌素敏感，其余试验药物耐药。调整抗菌药物治疗方案为：替加环素(50 mg、q12 h)+美罗培南(2 g、q8 h)。调整治疗方案后，患者体温并未出现明显下降。7月10日继续将抗菌药物治疗方案调整为：替加环素(50 mg、q12 h)+头孢哌酮舒巴坦(1 g、q8 h)+米诺环素(200 mg/d)，并辅助使用替加环素(5 mg，tid)脑室内及鞘内注射。患者体温逐渐好转，于7月18日恢复正常。脑脊液常规、生化结果逐渐恢复正常；脑脊液培养于8月1日转阴。

7月30日复查头颅CT提示脑积水，8月1日行脑室分流及腹腔端分流管旷置手术。术后患者脑室分流管每日大约引出淡黄色清亮脑脊液约150 mL，且细胞数、糖、氯化物等结果均正常。于8月5日停用替加环素、米诺环素；8月10日停用头孢哌酮舒巴坦。8月20日转康复医学科治疗。患者治疗过程中脑脊液各项指标变化情况见表1。

表1 患者脑脊液各项指标的变化情况

3 患者药学监护过程(颅内感染治疗方案的选择)

3.1 初始经验性治疗方案分析 患者在通过脑脊液白细胞数、蛋白、糖、氯化物等结果怀疑颅内感染后即使用美罗培南治疗，参照说明书确定美罗培南的使用剂量为2 g，q8 h。Morita等[2]在日本人群中开展美罗培南治疗脑膜炎的多中心临床研究，证明美罗培南可以较好地穿透血脑屏障，进入脑脊液，2 g、q8 h的给药方案可以获得较好的临床有效性。因暂时未获得脑脊液培养结果，考虑患者存在革兰阳性球菌感染的可能，加用利奈唑胺抗感染治疗。利奈唑胺血脑屏障透过率较高，在脑脊液可达到较高的治疗浓度，治疗颅内感染具有优势[3-4]。

3.2 替加环素的应用 患者住院期间多次脑脊液培养为泛耐药鲍曼不动杆菌，结合脑脊液白细胞数、糖、蛋白等相关指标，明确存在泛耐药鲍曼不动杆菌引起的颅内感染。鲍曼不动杆菌是条件致病菌，广泛分布于医院环境，易在住院患者皮肤、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位定植。广泛耐药鲍曼不动杆菌(Extensively drug resistant A.baumannii，XDRAB)是指仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物[主要指替加环素和(或)多黏菌素)]敏感的菌株[5]。2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中提出，对于鲍曼不动杆菌引起的中枢神经系统感染，尤其是多重耐药鲍曼不动杆菌引起的感染，推荐联合用药[5]。临床药师建议，目前已明确泛耐药鲍曼不动杆菌所致的颅内感染，应停用利奈唑胺，可使用替加环素联合美罗培南治疗。替加环素为一种甘氨酰环素类抗菌药物，其抗菌谱可以覆盖革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌，包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌及万古霉素中介的金黄色葡萄球菌，产超广谱β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌，且属于比较安全的抗菌药物，用药时间长也不会引起器官毒性的发生[6-7]。Tutuncu等[8]报道了2例多重耐药鲍曼不动杆菌引起的术后脑膜炎患者，在美罗培南+奈替米星的基础方案中，加用替加环素可使患者的感染得到有效控制。在非发酵革兰阴性杆菌中，替加环素对铜绿假单胞菌的抗菌活性较弱，但是对于鲍曼不动杆菌具有较好的抗菌活性[9]。患者在使用美罗培南联合替加环素治疗1周后，发热仍未得到有效控制。

3.3 局部应用替加环素 对于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的中枢神经系统感染，除使用美罗培南或替加环素外，国外有较多的研究建议选择以多黏菌素为基础的治疗方案，且脑室内以及鞘内注射多黏菌素对于革兰阴性杆菌所致脑膜炎具有较好的治疗效果，不良反应发生率较低[10-12]。虽然目前国内外没有同意可完全用于颅内感染局部给药的抗菌药物，但已有较多的循证医学证据支持抗菌药物局部给药在治疗中枢神经系统感染中的重要作用。报道较多的有万古霉素、多黏菌素，前者可用于治疗多重耐药革兰阳性球菌引起的颅内感染，后者可用于治疗多重耐药革兰阴性杆菌引起的颅内感染。万古霉素、多黏菌素鞘内或脑室内给药脑脊液中药物浓度高，不仅可获得较好的临床治疗效果，且不良反应通常可以耐受。对于局部给药的使用剂量多属经验给药。有报道，万古霉素局部给药剂量为0.075～50 mg/d[13-14]，多黏菌素局部给药的使用剂量为31 250～500 000 IU[15-17]。

对于多重耐药革兰阴性杆菌引起的中枢神经系统感染，多黏菌素为治疗的最后一道防线，但该药在我国临床使用极少，很难获得。故考虑应用现有的治疗药物，通过改变给药方式，或者增加联合用药来提高针对病原菌的抗菌活性。三药联合方案可获得良好的治疗效果，尤其是对于美罗培南或舒巴坦体外耐药的菌株可能有效。查阅2014年CHINET耐药监测数据，替加环素对头孢哌酮舒巴坦、米诺环素的耐药率均在50%以下，且国内有研究指出，在保持脑脊液引流通畅的前提下，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦长程治疗，能有效清除脑脊液的耐药鲍曼不动杆菌，且具有良好的安全性[18-19]。最终考虑在替加环素的基础上，联合头孢哌酮舒巴坦、米诺环素，并辅助使用替加环素鞘内及脑室内给药。替加环素局部给药的使用剂量参考万古霉素、多黏菌素的局部给药剂量，最终我们将脑室内及鞘内给药的使用剂量确定为5 mg，tid。治疗3 d后，患者体温逐渐下降，3次脑脊液培养结果为阴性后，停用抗生素治疗。

4 总结

神经外科术后颅内感染为术后严重并发症之一，由于血脑屏障的存在使得治疗相对困难。该患者在脑出血术后的治疗过程中并发颅内感染，经行脑室钻孔引流、腰大池置管引流、脑室腹腔分流术以及合理、有效的抗感染治疗后，最终患者感染得以有效控制。对于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的颅内感染，脑脊液通畅引流是有效控制颅内感染的必要条件。而在药物治疗方面，一要考虑抗菌药物的耐药性，还需考虑抗菌药物血脑屏障的通透性。对该患者的治疗表明，在抗菌药物静脉用药的基础上，辅助鞘内给药或脑室内给药，尤其是以替加环素、头孢哌酮舒巴坦、米诺环素为基础的静脉给药方案上，辅助使用替加环素鞘内及脑室内给药，对于泛耐药鲍曼不动杆菌引起的颅内感染可获得较好的治疗效果；此外，该患者使用替加环素5 mg tid局部给药，在获得较好的临床有效性的同时，并未发生药物性脑炎等不良反应。但该研究仅为临床治疗经验分析，仍需要更多的研究来证明局部给药的确切给药剂量、安全性等问题。临床药师在患者的抗感染治疗过程中，通过分析国内外多重耐药鲍曼不动杆菌所致颅内感染相关的循证医学证据，提供合理的药学建议，对患者的治疗效果产生了积极的促进作用。

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Analysis of treatment for intracranial infection induced by XDRA after craniotomy

WANG Xian,LI Tao*

(the First People′s Hospital of Jingzhou City,Jingzhou 434000,China)

Objective To explore the treatment scheme and pharmaceutical care during the treatment for intracranial infection induced by extensively drug resistant Acinetobacter baumanni (XDRA) after craniotomy.Methods Clinical pharmacists provided pharmaceutical care for a patient who acquired intracranial infection induced by XDRA,which involved the choice and dose of antibacteria.Results The intracranial infection was controlled effectively at the end by changing the antibiotics scheme to intravenous “tigecycline+cefperazone-sulbactam+minocycline” combined with intrathecal and intraventricular tigecycline injection.Conclusion Tigecycline-based drug scheme combined with intrathecal and intraventricular tigecycline injection can achieve the effect of controlling intracranial infection,in which clinical pharmacists help to make the change of the scheme.

Extensively drug resistant Acinetobacter baumanni (XDRA);Intracranial infection;Tigecycline;Pharmaceutical care

2016-09-15

荆州市第一人民医院，湖北 荆州 434000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201704024