颠茄合剂致不良反应文献分析

王 莉，马 聪，雷嘉豪，张 妍，马俊强，赵 婷，马佩杰*

颠茄合剂致不良反应文献分析

王 莉1，马 聪2，雷嘉豪2，张 妍3，马俊强4，赵 婷1，马佩杰1*

目的 了解颠茄合剂致不良反应情况，分析其特点及相关因素，为颠茄合剂的安全、合理应用提供参考。方法 检索1957-2016年的中国期刊全文数据库(CNKI)，对有关颠茄合剂致不良反应的文献和病例进行汇总分析。结果 颠茄合剂致不良反应以小儿超剂量较多；临床表现以过敏性休克最为严重；颠茄合剂相关文献大幅增加而不良反应文献减少。结论 使用颠茄合剂时应重视其不良反应，特别是过敏性休克的发生。

颠茄合剂；不良反应；过敏性休克；合理用药

0 引言

颠茄合剂是《中国医院制剂规范》[1](以下简称《规范》)第2版收载的一种临床常用的内服中药制剂，具有解除胃肠平滑肌痉挛、减少胃液分泌的作用，用于缓解胃肠痉挛引起的疼痛、恶心、呕吐等[2]，疗效显著，服用方便[3]。随着颠茄合剂长期、普遍的临床使用，其不良反应也时有发生，有些较为严重。为了解其不良反应的发生情况及其临床特点与转归，笔者对1957-2016年期间中国期刊全文数据库(CNKI)中公开发表的颠茄合剂不良反应的文献和病例进行统计、分析，以期提示医师、患者重视颠茄合剂不良反应，并为加强其安全监测、指导临床安全用药提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“颠茄合剂”为主题词，在中国期刊全文数据库(CNKI)中，对1957-2016年发表的题名、摘要、关键词、全文包含“颠茄合剂”的文献进行检索并查阅全文。

1.2 方法 按入选及排除标准对检索到的338篇相关文献进行筛选。入选标准：1957-2016年使用颠茄合剂发生不良反应的文献和病例。排除标准：与颠茄合剂无关的文献；重复的文献(仅保留内容详实或者发表日期排在前面的文献)；报纸、会议论文集；其他与颠茄合剂有关的作用介绍、临床使用、配置方法改进、稳定性考察、临床疗效观察、含量测定等文献。共入选有效不良反应文献11篇[4-14]，涉及17例患者。对入选的有效不良反应文献，按不良反应发生的年龄、性别、剂量、时间、临床表现以及不良反应文献的发表时间和数量进行记录、归纳、统计并综合分析。

2 结果

2.1 不良反应发生的年龄、性别分布 17例不良反应患者中，小儿9例(52.94%)，成人8例(47.06%)；发生不良反应最多的年龄段是0～9岁(52.94%)；男8例，女3例，6例性别不详。患者发生不良反应的年龄、性别分布见表1。

表1 不良反应发生的年龄、性别分布(例)

2.2 不良反应发生的剂量分布 17例不良反应患者中，超剂量用药9例(52.94%)，常规剂量8例(47.06%)。超剂量用药中，小儿8例，占超剂量用药人数的(88.89%)。患者发生不良反应的用药剂量见表2。

表2 不良反应发生的剂量分布(例，%)

2.3 不良反应发生的时间分布 17例不良反应患者中，首次用药即发生不良反应的9例(52.94%)；不良反应最早在10 min内发生(2例)；不良反应发生最多的时间段是0.5～1 h(5例)。患者发生不良反应时间分布见表3。

2.4 不良反应发生的临床表现 17例患者中，不良反应累及多个器官或系统，按累及的器官或系统分为8大类。由于同1例不良反应可涉及2～3个器官或系统，故统计例数>不良反应文献数，按实际累及的器官或系统统计，总例数为33例。不良反应以全身损害最多，其次是皮肤及附件损害和呼吸系统损害。不良反应累及器官或系统、临床表现见表4。

2.5 不良反应文献时间和数量分布 以数据库中检索得到的最早相关文献时间(1957年)开始，每10年为1个阶段，对相关文献、不良反应文献按时间和数量分布进行篇数统计。结果显示，纳入相关文献338篇，不良反应文献11篇。其中相关文献数居前3位的是1997-2006年116篇(34.32%)、1987-1996年80篇(23.67%)、2007-2016年67篇(19.82%)；不良反应文献数和病例数最少的时间段是1967-1976年和2007-2016年。不良反应文献的时间和数量分布见表5。

表3 不良反应发生时间分布(例，%)

表4 不良反应的临床表现

表5 不良反应文献时间和数量分布(篇，%)

3 讨论

3.1 颠茄合剂标准缺项与不良反应 颠茄合剂是临床常用的内服中药制剂，主要成分为颠茄酊。颠茄酊是颠茄草经加工制成的酊剂，其主要成分为莨菪类生物碱，以阿托品为主，其他生物碱如东莨菪碱含量极微。阿托品具有抗胆碱和中枢神经系统的活性，可松弛多种平滑肌，对胃肠、胆道、血管平滑肌作用较强[15]；可解除胃肠平滑肌和血管平滑肌痉挛，扩张外周血管、改善微循环及减少肠壁腺体分泌，对已受损的肠黏膜起到保护和加快修复的作用；还抑制肠蠕动过快，增加肠黏膜对肠液的吸收，从而达到止泻和镇痛的目的[16]。但阿托品同时可导致全身血管扩张及毛细血管通透性增加，大量液体进入组织间隙导致水肿[10]；可使交感神经兴奋，瞳孔扩大，房水排出受阻使眼压升高，导致青光眼[11]；老年人特别容易发生抗胆碱样不良反应，使膀胱平滑肌松弛，膀胱收缩无力，导致尿潴留，尤其对于男性[14]。这是导致较严重不良反应如青光眼、尿潴留、水肿的原因，故《规范》中颠茄合剂注意事项下明确提示青光眼患者禁用以及忌与拟胆碱药物同时应用。但注意事项内容简单，同时缺少“不良反应”项，使得医师与患者误认为药物是安全的，从而忽视了用药过程中对不良反应的观察与监护，增加了药物使用过程中的用药隐患。提示《规范》应增加颠茄合剂不良反应项，同时补充注意事项的内容。

3.2 不良反应与年龄、性别和剂量 由于收集到的文献数据有限，本研究尚存在一定局限，纳入的样本量较少，是否存在性别差异有待临床进一步观察、研究和验证。从表1、表2可见，颠茄合剂不良反应几乎发生在任何年龄段。①从表2可见，小儿发生不良反应较多，为9例，占不良反应总数的52.94%，其中超剂量致不良反应的8例，占小儿发生不良反应的88.89%。这是因为儿童正处于生长发育期，其组织器官发育不成熟，对药物耐受力低，因而比成人更易发生不良反应。提示颠茄合剂不良反应与年龄、剂量关系密切，小儿用药时应谨慎。②我国儿童用药品种少、剂量小、规格少、说明书不规范[17]，小儿用药只能用成人的品种、规格替代。小儿发生胃肠痉挛，临床可供医师选择的合适的规格、剂量的药物少；《规范》中颠茄合剂仅有成人用浓度没有小儿浓度，其用法与用量项下“口服，10 mL/次，3次/d”也是成人用量，而对小儿用法与用量没有明确提示和规定；个别标签标有“儿童酌减”或者“遵医嘱”的提示，并无相应依据，医师、药师往往根据患儿体重或年龄适当酌减，但其用量不好掌握，稍有不慎就会过量，这样的用量提示要求不规范，是小儿不良反应的诱发因素之一。提示对小儿用药应遵循个体化用药原则。③某些医师和患者对颠茄合剂的安全性未引起足够的重视，用药存在一定的误区，认为中药制剂起效慢、作用缓、无毒副作用，剂量稍大不会出现问题。而药物的不良反应与用药剂量相关。小儿对颠茄的阿托品样毒性反应极为敏感，给药剂量越大、联合用药越多，越易发生不良反应。提示应重视颠茄合剂的安全性，对小儿用药应严格控制剂量，不得超剂量使用。④药品保管不当常可引起小儿误服或过量致不良反应。提示使用时妥善保管，防止小儿误服。⑤40～49岁年龄段无不良反应病例，可能存在漏报现象。而其他各年龄段的成人均有不良反应病例报道，提示使用颠茄合剂的所有患者都有发生不良反应的可能，应重视其不良反应的发生。

3.3 过敏性休克与时间 从表3可见，不良反应可发生在各个时间段，以过敏性休克最为严重，2例过敏性休克均发生在最短时间内，表明颠茄合剂口服后，在较短时间内可发生严重的过敏性休克。虽然这2例过敏性休克经过及时抢救后好转，但过敏性休克的发生不可预测，与药物剂量无关，发生时间短，症状极为危险，若抢救不及时，常会危及生命，提示我们不能忽视颠茄合剂的不良反应，特别是用药后极短时间内出现的过敏性休克。给药时医护人员应密切观察患者情况，发生不良反应立即停药并处理。一旦发生应立即让患者卧位吸氧，静脉注射肾上腺素，并选择强效血管活性药，如多巴胺、阿拉明维持血压等，使生命体征稳定[18]。本研究中，不良反应发生在5 h以内9例(52.94%)，均为首剂服用颠茄合剂后发生。提示应加强对首次使用颠茄合剂患者的监测，首剂服用后，至少1 h内医护人员应密切观察，确保不良反应发生时及时发现和处理[19]。

3.4 不良反应临床表现 由表4可知，颠茄合剂致不良反应累及的系统、器官以全身损害最多，其次是皮肤及附件损害和呼吸系统损害，临床表现的种类多，较严重的不良反应有水肿、青光眼、尿潴留、紫癜、皮疹等。本研究中，有3例60岁以上的男性患者发生不良反应，临床表现为尿潴留[14]，提醒医师在使用颠茄合剂时，应注意患者性别和年龄。1例患者使用颠茄合剂的同时用654-2注射液发生不良反应，临床表现为青光眼急性发作[12]，提示医师使用颠茄合剂时，应注意与药理作用相近药物的联合用药。

3.5 不良反应转归 17例不良反应患者全部治愈或好转，未出现死亡病例。这与发现不良反应后及时停药、采取积极有效的对症处理及药物治疗措施密不可分，提示不良反应发生应及时处理。

3.6 不良反应与过敏史 本研究发现，不良反应文献中的所有病例对既往颠茄合剂的过敏史或者不良反应史均没有记录，说明颠茄合剂致不良反应并没有引起医师、药师及患者的重视。医护人员应加大宣传力度，向患者介绍颠茄合剂作用和不良反应的同时，要特别介绍颠茄合剂的不良反应知识，提高患者不良反应的自我辨别能力，告知患者对用药过程中的不良反应及时反馈，以便医师及时采取措施，防止不良反应产生严重不良后果。同时，让患者知晓其对颠茄合剂的过敏史，提高患者及其家属对颠茄合剂不良反应的关注度，提醒患者在今后应慎重使用颠茄合剂，避免再次使用诱发不良反应。一般情况下，过敏体质的患者再次发生不良反应的几率较高。患者如果对其他颠茄生物碱或阿托品不耐受，对颠茄合剂也可不耐受。医师在为患者选择使用颠茄合剂前应询问过敏史，对之前有过敏史的患者，尽量选择其他不含颠茄类药物的制剂，规避用药风险[20-21]。

3.7 不良反应文献时间与数量 从表5可见，颠茄合剂相关文献大幅增加而不良反应文献大幅减少。1957-2016年相关文献共计338篇，文献数量较多且呈上升趋势。第3～5阶段的相关文献分别有49、80、116篇，最大增幅达136.73%，说明颠茄合剂使用越来越普遍，用药频率高，其作用介绍、临床使用、配置方法改进、稳定性考察、临床疗效观察、含量测定等得到较多的关注。但1957-2016年其不良反应文献共计11篇，文献数量较少且呈下降趋势，第3～5阶段不良反应文献分别为6、3、1篇，最大降幅达83.33%，说明其不良反应的关注度下降。而第6阶段较第5阶段的相关文献减少了49篇，降幅达42.24%，不良反应文献减少至0，降幅达100%。不良反应文献大幅度减少与全国医院制剂呈萎缩状态有关[22-23]，但更多的原因是：医疗机构对不良反应监测的意识不强、关注不够，对自己生产制剂的不良反应报告有抵触或排斥情绪，不允许上报；而一些企业因担心患者对不良反应的意义认识不清，将不良反应误解为药品质量有问题，从而影响其销售，因而采取消极应对的态度；医护人员不能正确对待不良反应，其安全性未能引起足够重视，导致其不良反应的个案报道数量较少；患者门诊就诊后在家自行服用，医院疏于对门诊患者的跟踪回访，加之患者对不良反应的辨别力较弱，不良反应漏报率较高；不良反应文字个案报道不被认可，影响医务人员对个体不良反应进行上报的主动性[24]；由于不良反应监测的宣传和培训不能满足监测工作的实际需要，临床医师、药师不能对诊疗与用药的关联性进行分析或者分析能力较差，上报的不良反应信息的分析利用水平不佳等因素，导致药物不良反应报告减少甚至没有。提示应加强不良反应的宣传培训以及监测、收集和上报力度。

综上所述，使用颠茄合剂时应询问过敏史，严格按照规定的用法用量用药，特别是小儿使用颠茄合剂时严禁超剂量用药，使用后密切观察患者反应，做好不良反应处理准备。一旦发生不良反应，立即停药并给予对症处理或者药物治疗，防止不良反应进一步发展而产生不良后果。提高医务人员对不良反应的认识和鉴别能力，在及时上报的同时提高报告质量，为发布制剂药品安全性预警提供基础，更好地为患者服务。

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Literature analysis of the adverse reactions induced by belladonna mixture

WANG Li1,MA Cong2,LEI Jia-hao2,ZHANG Yan3,MA Jun-qiang4,ZHAO Ting1,MA Pei-jie1*

(1.Department of Pharmacy,Baoji Municipal Center Hospital,Baoji 721008,China;2.the First Clinical Medical College of Nanchang University,Nanchang 330031,China;3.Department of Primary Health Care,Shaanxi Baoji Maternal and Child Health care Hospital,Baoji 721000,China;4.Department of Electronic and Information Engineering,Baoji Vocational and Technical College,Baoji 721013,China)

Objective To acknowledge the adverse reactions induced by belladonna mixture and analyze the characteristics and related factors,and to provide the references for the safe and reasonable use of belladonna mixture.Methods The literatures and cases about the adverse reactions of belladonna mixture which were retrieved from CNKI from 1957 to 2016 were analyzed and summarized.Results The adverse reactions induced by belladonna mixture were mainly pediatric over-dose drug use;the most serious clinical manifestation was anaphylactic shock;the number of literatures about belladonna mixture increased,but literature of its adverse reaction decreased.Conclusion We must pay considerable attention to the adverse reaction of belladonna mixture,especially anaphylactic shock.

Belladonna mixture;Adverse reaction;Anaphylactic shock;Rational drug use

2016-09-13

1.宝鸡市中心医院药剂科，陕西 宝鸡 721008；2.南昌大学第一临床医学院，南昌 330031；3.宝鸡市妇幼保健院基层保健科，陕西 宝鸡 721000；4.宝鸡职业技术学院电子信息工程系，陕西 宝鸡 721013

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201704025