比卡鲁胺的合成工艺改进

李云龙，冯菊红*，葛燕丽，胡学雷

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074；2.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074)



比卡鲁胺的合成工艺改进

李云龙1,2，冯菊红1,2*，葛燕丽1,2，胡学雷1,2

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074；2.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074)

以甲基丙烯酰氯为原料，经N-酰化、环氧化、缩合和氧化合成了比卡鲁胺，总收率为57.6%，纯度为98.3%，并通过1HNMR、MS对其结构进行了确认。

比卡鲁胺；药物合成；工艺改进

比卡鲁胺(bicalutamide)，化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是捷利康公司开发的一种非甾体类抗雄激素药物，商品名为康士得(Casodex)。比卡鲁胺一般与促黄体激素释放激素类似物[如亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)]等联合使用，非常适于晚期前列腺癌的治疗[1]，其作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，半衰期较长[2]，疗效较好，在医药市场供不应求。比卡鲁胺的合成路线较多，可以溴丙酮、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸甲酯、丙酮酸、3-溴-2-甲基-2-羟基丙酸或2-甲基丙烯酰胺为原料合成[3-10]。这些方法或多或少存在原料昂贵、反应时间长、操作复杂、收率低、不安全、不环保等缺点，因此，开发高效、环保、适于工业化的比卡鲁胺合成方法尤为重要。

作者以甲基丙烯酰氯(Ⅱ)为原料，经与4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(Ⅲ)N-酰化生成N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(Ⅳ)，碳碳双键环氧化生成N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-2-环氧丙酰胺(Ⅴ)，再与对氟苯硫酚缩合得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(Ⅵ)，最后氧化得到目标化合物比卡鲁胺(Ⅰ)。合成路线如图1所示。

1 实验

1.1 试剂与仪器

邻溴三氟甲苯(质量分数99%)，山东西亚化学工业有限公司；甲基丙烯酰氯(质量分数95%)、对氟苯硫酚(质量分数98%)，阿拉丁试剂公司；其它试剂均为分析纯。

API-150EXLC/MS型高分辨质谱仪；BrukerARX400型核磁共振仪，氘带氯仿或氘带二甲基亚砜为溶剂，TMS为内标；RY-1G型熔点仪，天津天光光学仪器有限公司。

图1 比卡鲁胺的合成路线Fig.1 Synthetic route of bicalutamide

1.2 方法

1.2.1 中间体Ⅲ的的合成

(1)2-溴-5-硝基三氟甲苯(Ⅷ)的合成

在三口烧瓶中加入邻溴三氟甲苯(Ⅶ)(20.0 g，88.9 mmol)，冰浴冷却至15 ℃，搅拌下滴加浓硝酸(7.7 mL)和浓硫酸(23.1 mL)混合物，控制反应温度在25 ℃以下，1 h滴加完毕，再于室温下反应3 h。将反应液移至碎冰(80 g)中静置1 h，析出淡黄色固体，过滤并用冰水冲洗直至pH值为中性，用乙醇溶液(95%)重结晶，得类白色固体化合物Ⅷ(18.5 g)。

(2)3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅸ)的合成

在三口烧瓶中加入二水合氯化亚锡(33.8 g，150.0 mmol)、浓盐酸(32.2 mL)和无水乙醇(33.8 mL)，搅拌至澄清，加热至37 ℃，搅拌下滴加化合物Ⅷ(15.0 g，55.6 mmol)和无水乙醇(30.1 mL)的混合物，0.5 h滴加完毕，在40～45 ℃反应3 h。用氢氧化钠溶液调pH值至弱碱性成乳浊状，将乳浊液过滤，氯仿萃取，减压蒸馏得淡黄色澄清溶液，加适量石油醚析出淡黄色固体，过滤并用石油醚冲洗，所得固体用石油醚重结晶，得白色固体化合物Ⅸ(11.7 g)。

(3)目标中间体Ⅲ的合成

在三口烧瓶中加入化合物Ⅸ(10 g，41.7 mmol)和DMF(50 mL)，搅拌下加入氰化亚铜(4.5 g，50.0 mmol)，160 ℃回流反应2.5 h，降温倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸馏得棕黑色固体，再用乙醇溶液(50%和30%)重结晶，得棕色固体即目标中间体Ⅲ(3.8 g)。

1.2.2 化合物Ⅳ的合成

在三口烧瓶中加入中间体Ⅲ(3.6 g，19.4 mmol)、三乙胺(5.8 g，57.8 mmol)和二氯甲烷(28.8 mL)，控制温度在-5 ℃左右搅拌0.5 h，滴加化合物Ⅱ(2.0 g，22.3 mmol)和二氯甲烷(7.0 mL)的混合物，1 h滴加完毕，并在0 ℃左右反应3 h。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液和水洗涤，干燥，减压蒸馏得黄色固体，再用甲苯重结晶，得类白色固体化合物Ⅳ(4.2 g)。

1.2.3 化合物Ⅴ的合成

在三口烧瓶中加入化合物Ⅳ(3.0 g，11.8 mmol)，用甲酸(22.5 mL)溶解，室温下搅拌0.5 h，缓慢滴加过氧化氢(12 mL，30%)，1 h滴加完毕，反应2 h。将反应液用二氯甲烷萃取，分别用饱和连二亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸馏得黄色固体，再用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物Ⅴ(2.5 g)。

1.2.4 化合物Ⅵ的合成

在三口烧瓶中加入对氟苯硫酚(2.0 g，15.7 mmol)和甲醇(4 mL)，冷却至0 ℃，滴加氢氧化钠溶液(1 mL，50%)，倒入化合物Ⅴ(2.0 g，7.4 mmol)，继续搅拌1.5 h。将反应液用乙醚萃取，用浓盐酸调pH值小于7，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸馏得淡黄色黏稠物，再用石油醚-甲苯(5∶1，体积比)重结晶，得淡黄色固体化合物Ⅵ(2.6 g)。

1.2.5 比卡鲁胺(Ⅰ)的合成

在三口烧瓶中加入化合物Ⅵ(2.0 g，5.0 mmol)、丙酮(20 mL)、二水合钨酸钠(0.25 g)和甲酸(5 mL)，搅拌0.5 h，滴加过氧化氢(5 mL，30%)后继续搅拌1 h，将反应液用二氯甲烷萃取，分别用饱和连二亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸馏得类白色固体，再用无水乙醇重结晶，得白色固体化合物 Ⅰ(2.1 g)，即目标化合物比卡鲁胺。

2 结果与讨论

2.1 中间体与目标化合物的表征

化合物Ⅷ：收率77.1%， m.p.45～47 ℃(文献值46～48 ℃[11])。1HNMR(CDCl3)，δ：8.57～8.56(d，J=2.5 Hz，1H)，8.28～8.25(dd，J=8.6 Hz，2.8 Hz，1H)，7.96～7.94(d，J=8.7 Hz，1H) 。

化合物Ⅸ：收率88.0%，m.p.52～54 ℃(文献值55～56 ℃[11])。 ESI-MS，m/z：241.8 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ：7.42～7.40(d，J=8.4 Hz，1H)，6.98～6.97(d，J=2.8 Hz，1H)，6.67～6.65(dd，J=8.4 Hz，2.8 Hz，1H)，3.86(s，2H)。

化合物Ⅲ：收率49%，m.p.140～142 ℃(文献值142～143 ℃[11])。ESI-MS，m/z：187.3 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ：7.58～7.56(d，J=8.7 Hz，1H)，6.95(d，J=2.2 Hz，1H)，6.80～6.77(dd，J=8.4 Hz，2.2 Hz，1H)，4.39(s，2H) 。

化合物Ⅳ：收率85.7%，m.p.135～137 ℃(文献值137～139 ℃[12])。ESI-MS，m/z：255.2 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ：8.06～8.05(d，J=2.0 Hz，1H)，7.99～7.97(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82～7.79(d，J=8.4 Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.61(d，J=1.4 Hz，1H)，2.08(s，3H) 。

化合物Ⅴ：收率78.4%，m.p.147～149 ℃(文献值149～150 ℃[13])。 ESI-MS，m/z：271.1 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ：8.41(s，1H)，8.02(d，J=2.0 Hz，1H)，7.92～7.89(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H)，7.81～7.79(d，J=8.4 Hz，1H)，3.01(s，2H)，1.69(s，3H)。

化合物Ⅵ：收率88.2%，m.p.114～115 ℃(文献值116～117 ℃[6])。ESI-MS，m/z：399.1 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ:8.99(s，1H)，7.91(d，J=1.4 Hz，1H)，7.78～7.72(m，2H)，7.41～7.38(dd，J=9.0 Hz，5.0 Hz，2H)，6.90～6.86(t，J=17.1 Hz，2H)，3.79～3.75(d，J=14.3 Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.11～3.08(d，J=14.3 Hz，1H)，1.53(s，3H)。

目标化合物Ⅰ：收率97.2%，m.p.189～190 ℃(文献值191～193 ℃[6])；纯度98.3%[HPLC归一化法：色谱柱 Dionex 6040.2365 Viper Cap(0.18 mm×450 mm)；流动相为甲醇-水(60∶40，体积比)；检测波长270 nm；柱温15 ℃；流速1.0 mL·min-1]。ESI-MS，m/z：431.1 [M+H]+；1HNMR(DMSO-d6)，δ：10.40(s，1H)，8.45～8.44(d，J=2.0 Hz，1H)，8.24～8.22(dd，J=8.7 Hz，2.0 Hz，1H)，8.11～8.09(d，J=8.7 Hz，1H)，7.95～7.92(dd，J=9.0 Hz，5.0 Hz，2H)，7.41～7.36(t，J=17.6 Hz，2H)，6.43(s，1H)，3.97～3.94(d，J=14.9 Hz，1H)，3.75～3.71(d，J=14.9 Hz，1H)，1.41(s，3H)。

2.2 合成方法改进

(1)合成化合物Ⅸ时，文献[11]采用水蒸气蒸馏法，用时长、操作繁琐且不安全，收率为76.0%。本合成路线采用砂芯漏斗抽滤乳浊液，再进行萃取的方法，用时短、操作简单，收率提高到88.0%。

(2) 合成化合物Ⅳ时，文献[6]将化合物Ⅲ滴加到化合物Ⅱ中，但是由于N-酰化是个比较活泼的放热反应，容易发生双取代，所以这种滴加方式会产生较多的双取代副产物，收率为78.7%。本合成路线将滴加次序反过来，将化合物Ⅱ滴加到化合物Ⅲ中，且在滴加时，先用溶剂将化合物Ⅱ稀释适当倍数，以控制反应速率，收率提高到85.7%。

(3) 合成化合物Ⅴ时，文献[6]使用的氧化剂是危险易爆的间氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)，且其副产物间氯苯甲酸对环境非常有害，收率为65.0%。本合成路线使用安全的30%过氧化氢和甲酸作氧化剂，副产物为水，收率提高到78.4%。这个改进同样应用于目标化合物Ⅰ的合成，在氧化化合物Ⅵ的时候，使用30%过氧化氢、甲酸和二水合钨酸钠作氧化剂代替文献中的m-CPBA，安全环保，反应温和，收率较高。

3 结论

以甲基丙烯酰氯为原料，经N-酰化、环氧化、缩合和氧化合成了比卡鲁胺，总收率为57.6%，纯度为98.3%，并通过1HNMR、MS对其结构进行了确认。通过简化后处理、调整反应物滴加顺序、控制浓度、优化氧化剂，将总收率提高到57.6%，该合成方法绿色环保，条件温和，更适于工业化生产。

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Improvement on Synthetic Process of Bicalutamide

LI Yun-long1,2,FENG Ju-hong1,2*,GE Yan-li1,2,HU Xue-lei1,2

(1.SchoolofChemicalEngineering&Pharmacy,WuhanInstituteofTechnology,Wuhan430074,China;2.KeyLaboratoryofGreenChemicalProcessofMinistryofEducation,Wuhan430074,China)

Usingmethacryloylchlorideasarawmaterial,bicalutamidewiththeoverallyieldof57.6%andthepurityof98.3%wassynthesizedbyafour-stepreactionofN-acylation,epoxidation,condensationandoxidation.Thestructureofbicalutamidepreparedwasconfirmedby1HNMRandMS.

bicalutamide;drugsynthesis;processimprovement

湖北省自然科学基金重点项目(2011CDA048)，武汉工程大学研究生创新基金资助项目(CX2015074)

2016-12-08

李云龙(1992-)，男，湖北仙桃人，硕士研究生，研究方向：药物合成，E-mail:1210839413@qq.com；通讯作者：冯菊红，博士，讲师，E-mail:jhfeng@wit.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.04.009

TQ463.4 R914.5

A

1672-5425(2017)04-0039-03

李云龙，冯菊红，葛燕丽，等.比卡鲁胺的合成工艺改进[J].化学与生物工程，2017，34(4)：39-41,46.