炎性反应与自噬在急性肺损伤中的作用

孟艳霞　邓立普

【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）04-0-01

1.炎性反应与急性肺损伤

急性肺损伤病理表现为肺泡毛细血管充血、出血、微血栓形成，蛋白渗出，炎症细胞浸润，肺泡水肿及间质增厚，炎性细胞因子增高等[1]。在急性肺损伤中，炎性反应的参与主要表现为释放多种细胞因子，在此过程中，巨噬细胞被其刺激分泌了白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10），IL-10作为主要的抗炎因子在人体免疫系统中存在参与炎性反应[2]。而作为TNF超家族中最广泛研究的成员，TNF-α在ALI的体内平衡和病理生理学中是重要的。TNF-α 能够在肺内皮细胞活化中起诱导作用，并能对毛细血管的渗漏、白细胞的迁移起到促进作用，使肺泡水肿加重，阻碍气体交换，推进ALI向ARDS进展。而IL-10作为机体重要的抗炎因子能与TNF-α产生拮抗作用，抑制TNF-α的产生，防止机体继发性损害，从而起到保护作用，在急性肺损伤中缓解症状[3]。有研究报道IL-10 含量的升高是在促炎因子如TNF-α、IL-1β发挥作用才被诱导释放[4]。

2.自噬与肺损伤

自噬是依赖溶酶体调节细胞器和蛋白质加工周转的细胞通路[5]。进入溶酶体的底物，其进入途径各相径庭，依照这种不同可将细胞自噬分为：巨自噬（macroautophagy，即通常所指的自噬 ）、 微自噬（microautophagy） 和分子伴侣介导的自噬 （chaperonmediated autophagy，CMA）[6]。自噬体的数量是反映自噬程度的标志，自噬体的延伸和成熟需要两个泛素（Ub）样的连接系统：ATG5-ATG12和微管相关蛋白-1轻链-3（LC3-ATG8）共轭系统[7， 8]。 在哺乳动物中，LC3-I（未缀合的细胞溶质形式）转化为LC3-II（自噬体膜相关的磷脂酰乙醇胺缀合形式）被认为是自噬体形成的标志[7， 9] ，Beclin1 也是自噬调节的关键性因子，能与一些大分子化合物结合激活自噬，包括hvps34，III类磷脂酰肌醇-3激酶（pi3kc3）和其它一些相互作用的因子[8， 10]。自噬在维持细胞内环境稳定中起着重要的作用，参与维持细胞内环境稳定的各种代谢途径。有研究报道atg7基因敲除的小鼠特在饥饿后血糖和氨基酸水平均显示降低明显[11]。除了能直接通过基因调控能量产生，自噬还通过分解脂滴以产生能量（脂吞噬）参与脂质代谢[12]。代谢组分析还表明自噬是维持三羧酸循环相关的代谢物所必需的[13]，对维持线粒体稳态有重要作用。损伤的线粒体可以通过自噬选择性的去除，并维持正常的线粒体功能（线粒体自噬功能）。有研究报道，线粒体中自噬这一保护机制已被发现与人类一些疾病的发生相关，如与帕金森病的致病机理有相关性。

自噬和凋亡相关分子能彼此相互作用，除了与细胞凋亡存在着相互作用外，自噬也参与了感染和炎症性疾病，Beclin 1和LC3B可通过保持线粒体稳态负向调节炎症小体的激活。在适应性免疫中自噬发挥其作用主要是抗原呈递和抗体产生，以组织相容性复合体（MHCⅠ）Ⅰ和组织相容性复合体（MHCⅡ）Ⅱ呈递抗原，并分别激活CD8 +和CD4 + T淋巴细胞产生抗体。除此外，还需要B细胞不断分化和浆细胞不断产生抗体[18]。结合综上研究成果可推测自噬在急性肺损伤中自噬可能也发挥着重要作用，抑制自噬可能在一定程度上改善急性肺损伤的症状。

随着对自噬研究的深入，发现调节自噬的药物如雷帕霉素，但其没被证实有调节自噬活性的功能，现在这些药物在肺病的临床试验中被研究为自噬调节剂[19]。此外，使用氢氯喹和其他抗癌药物如厄洛替尼的干预在两个临床试验（1/2期和2期）中用于非小细胞肺癌。自噬最初被证明在啮齿动物研究的抗肿瘤作用中呈正相关，随着对肿瘤中自噬研究的深入，目前用于癌症治疗的策略更可能基于抑制自噬。

3.前景与展望

综上，TNF-α和IL-10是急性肺损伤中的炎性反应指标，LC3II和Beclin1的含量是反映自噬作用的标志，这些指标在急性肺损伤中的作用越来越受到广泛重视，而自噬蛋白LC3II和Beclin1在细胞死亡中所扮演的角色尚存在争议，可能促进死亡，也有可能反过来抑制死亡，这也是自噬作用在未来研究中需要关注的重点，仍需要广泛的实验和临床研究。

参考文献

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