高雄激素血症患者糖脂代谢的研究进展

熊娟　杨昊

[摘要] 在正常月经周期的卵泡期，血清睾酮浓度超过正常参考范围即形成高睾酮血症或者高雄激素血症。高雄激素血症患者常会产生胰岛素抵抗或糖脂代谢的异常，高雄激素血症患者糖脂代谢异常以超重肥胖型患者最为明显，甘油三酯是高雄激素血症患者最早表现异常的血脂指标。研究高雄激素血症与糖脂代谢的相关性，可对高雄激素血症代谢异常患者实施生活方式和药物治疗的指导，高雄激素血症患者应调整好自身的生活方式，适当地进行有氧运动，还可以根据临床症状的严重程度使用一些药物治疗，以此改善生活质量，预防心脑血管疾病的发生。

[关键词] 雄激素；高雄激素血症；多囊卵巢综合征；糖代谢；脂代谢

[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）10-0165-04

Research progress of glucose and lipid metabolism in patients with hyperandrogenism

XIONG Juan YANG Hao

Department of Laboratory， Hanchuan People 's Hospital in Hubei Province， Hanchuan 431600， China

[Abstract] In the follicular phase of the normal menstrual cycle， the high testosteroneemia or hyperandrogenism is formed when the serum testosterone concentration exceeds the normal reference range. Patients with hyperandrogenism often have insulin resistance or abnormal glucose and lipid metabolism. Overweight and obese type patients are the most obvious in hyperandrogenism patients with abnormal glucose and lipid metabolism. Triglycerides is the earliest abnormal indicator of dyslipidemia in patients with hyperandrogenism. Study on the relationship between hyperlipidemia and glucose， lipid metabolism can guide the implementation of lifestyle and drug therapy in patients with metabolic abnormalities of hyperandrogenism. Patients with hyperandrogenism should adjust their own way of life， and take appropriate aerobic exercise. They can also use some medications based on the severity of clinical symptoms in order to improve the quality of life and prevent cardiovascular and cerebrovascular disease.

[Key words] Androgen； Hyperandrogenism； Polycystic ovary syndrome； Glucose metabolism； Lipid metabolism

高雄激素血癥即高睾酮血症，在正常月经周期的卵泡期，血清睾酮浓度平均为0.43 ng/mL，如超过0.7 ng/mL即称为高睾酮血症或者高雄激素血症。雄激素（androgen）属于固醇类荷尔蒙（steroid hormone），是含有19个碳（19 C）的甾体激素，种类包括硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）、脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、雄烯二酮（androstenedione）、睾酮（tes-tosterone，T）和二氢睾固酮（5α-dihydrotestosterone，DHT），上述几种激素，特别是睾酮在血液中的含量过高会形成高雄激素血症。

1 高雄激素血症患者糖脂代谢的研究

1.1 雄激素的来源

女性卵巢是体内雄激素合成的主要器官，睾酮的来源，卵巢及肾上腺来源者约各占25%，其余50%由雄烯二酮（androstenedione，A）转化而来；雄烯二酮来自卵巢及肾上腺各半；DHEA则主要由肾上腺产生，后二者的活性低。此外，肾上腺及卵巢还产生17α羟孕酮（17α-hydroxyprogesterone，17α-OHP）等弱雄激素。肾上腺产物受促肾上腺皮质激素（adreno-corticotropic hormone，ACTH）刺激和地塞米松（Dexamethathone）抑制的影响，卵巢的产物不受前述因素影响，但是受低或高剂量性释素（gonad-rtvepin hormoney，GnRH）的刺激或影响，不同药物的兴奋或抑制试验有助于区别雄激素的来源。

生育年龄的女性，卵巢和肾上腺产生的循环睾酮约各占一半，而绝经后的妇女，由于卵巢产生的雄激素逐渐减少，肾上腺成为血液中睾酮的主要来源[1，2]。肾上腺皮质细胞在ACTH的刺激下，在体内和体外均会导致类固醇合成明显增加。肾上腺雄激素的合成对ACTH没有明显的反馈作用。因此，无论是肾上腺还是卵巢产生的雄激素均不会明显受到循环中雄激素水平的调控。

1.2 雄激素的调控作用

雄激素可以调控一些生理反应和发育，尤其对于男性，从胚胎形成时期的雄性生殖器官发育，到青春期的性成熟，雄激素在雄性生殖上扮演着重要的角色。除此之外，雄激素也影响许多非生殖系统的器官和组织，如调控皮肤、骨头、肌肉、脂肪、脑的生长发育。

肾上腺功能异常导致T升高多发生在青春期。肾上腺功能启动异常，在正常少女中，青春期前，肾上腺功能首先成熟，分泌的雄激素量逐渐增加，从而促进下视丘-脑下垂体-卵巢（H-P-O）轴关系的建立，当下丘脑出现足够的脉冲式释放时，才能促使H-P-O 轴的成熟及排卵。雄激素的信号传递主要是通过与雄激素受体（androgen receptor，AR）的结合。当雄激素被分泌到血液后，大约有1%～2%的雄激素在血液中呈游离状态，被雄激素反应细胞摄入，并与细胞内的AR结合。雄激素种类中，T与AR的结合能力最强，能够形成T-AR复合体，活化的AR能够识别特定基因上的雄激素受体反应元件（ARE）并结合，调控特定基因的转录水平。而雄激素生物利用度的调节，可藉由与血清中性荷尔蒙结合蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）形成Steroid-SHBG复合物调控。

1.3 高雄激素血症与多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（PCOS）的病因至今仍尚不明确，1935年Steint Leventhal在美国妇产科杂志发表论文，根据临床表现及卵巢形态首先报道此征。2003年，PCOS国际协作组在鹿特丹制定了PCOS诊断标准，定义为以下三项中符合两项：（1）月经稀发或继发性闭经；（2）高雄激素血症；（3）B超证实卵巢呈多囊表现。且排除先天性肾上腺增生、雄激素分泌性肿瘤及高催乳素血症、甲状腺疾病和库欣综合征等，则诊断为PCOS。

雄激素升高及胰岛素抵抗是PCOS重要的生化特征。PCOS患者循环中的雄激素水平过高或卵巢局部的雄激素水平升高，能够使卵泡成熟受到抑制，继而引起发育中的卵泡闭锁，可在B超下见到卵巢的多囊性改变，即优势卵泡不能成形，无排卵或排卵稀发，临床表现为月经稀发或闭经。从上述可以看出，PCOS发病机制中最重要的一环可能是高雄激素血症。血液中2/3的雄激素在正常情况下来源于卵巢间质[3]，而由于酶的数量异常或酶活性的改变造成卵巢中类固醇合成障碍，导致PCOS患者的雄激素水平升高[4]；而雄激素对颗粒细胞有抑制凋亡和促进增殖的作用[5]，血液中过高的LH能与之结合促进卵泡膜细胞增生及功能亢进，导致雄激素分泌增加，从而形成高雄激素血症。

1.4 高雄激素血症与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（IR）是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。有高胰岛素血症和胰岛素抵抗的PCOS患者大约占30%～70%，并且其胰岛素的敏感性会降低。Svendsen PF等[6]研究证明，PCOS患者低胰岛素敏感性的独立预测因子是高雄激素血症。Pasquali R等[7]研究证明，高胰岛素血症能够促进高雄激素血症的产生，起着非常重要的作用。胰岛素在卵巢雄激素合成调控中起重要作用，PCOS患者最重要的病理生理改变是高胰岛素血症和高雄激素血症，它们互相影响，使患者的内分泌紊乱情况更加严重，其中高雄激素血症还是早期预示PCOS的独立危险因素[8]。雄激素增多的PCOS患者胰岛素抵抗的程度最严重[9]。

1.5 高雄激素血症与血脂异常

人体内的血脂主要有胆固醇（TC）、糖脂、磷脂、类固醇、游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）等，脂代谢是血中脂质、脂蛋白、载脂蛋白及其受体和酶相互作用的代谢过程，在脂蛋白代谢过程中若有一种或多种环节受到障碍，即有可能导致脂蛋白代谢紊乱。

高雄激素血症常会使内脏和腹部的脂肪增加，但是睾酮的含量增加又会使这些部位的脂肪发生分解，导致血浆中的游离脂肪酸增加。大量的研究表明高胰岛素血症会使血清中高密度脂蛋白（HDL）降低，极低密度脂蛋白（VLDL）含量升高，可见高胰岛素血症和高雄激素血症会导致脂代谢异常的恶性循环。Castelo-Branco等[10]研究表明，PCOS患者血脂代谢异常的最主要原因是高雄激素血症。Fruzzetti等[11]研究表明，PCOS患者处于青春期时，高雄激素血症是脂代谢异常的危险因素。Wiltgen D等[12]研究表明，心血管疾病的独立危险因素是脂代谢异常。Arsenault BJ等[13]研究表明，腹型肥胖患者合并有高TG血症者，冠脉疾病和心肌代谢性疾病的发病风险增加。PCOS患者脂代谢异常可能与腹型肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症均有关[14]。

2 高雄激素血症的防治

高雄激素血症的形成是一个非常复杂的病理生理过程，它不仅涉及H-P-O的各个作用环节，还涉及卵巢自分泌、旁分泌、肾上腺等诸多方面。高雄激素血症的治疗主要是减少雄激素的产生和作用，改善患者的症状。

2.1饮食调节

PCOS患者最基本的治疗方法是控制体重，超重和肥胖的女性常会出现月经不规则的情况，通过减少腹部的脂肪可使患者的生殖功能得到改善，并且恢复排卵，改善因PCOS导致的各种临床症状。血脂异常治疗最主要的目的是为了防治心脑血管疾病，治疗性生活方式的改变也极其重要。治疗性生活方式的目标是对那些已经明確能够改变的危险因素，如肥胖、饮食、缺乏体力运动等，采取积极的生活方式改善以减轻这些危险因素。能够使体重得到控制最主要的方法是适当的有氧运动以及节食。Palomba S等[15]在研究中将40例肥胖型不孕PCOS患者分为两组，一组是有氧运动组，另一组是节食组，对其进行24周的调查研究，结果发现节食组的排卵恢复情况和月经情况均差于有氧运动组，但是在妊娠率方面两组并无明显差异，并且两组在其他指标方面均比以前显著改善，如胰岛素抵抗指数、BMI和腹围，说明有氧运动和节食是治疗PCOS非常重要的方法。Chen X等[16]通过研究显示，在中国南方地区，有34.63%的PCOS患者BMI≥23 kg/m2，并且患者的胰岛素、腹围和TG指标均与BMI呈正相关，由此可见，PCOS患者的体重控制目标可能是使BMI<23 kg/m2。

2.2基础药物治疗

2.2.1 二甲双胍 目前，有很多治疗胰岛素抵抗的药物，但是二甲双胍是临床上治疗最常使用的，它可以通过抑制肝糖原异生减少血糖的来源，并且还可以增加外周对胰岛素的敏感性，如增加骨骼肌等组织对葡萄糖的利用和摄取，使肠道对葡萄糖的吸收利用减少，改善糖代谢，减轻胰岛素抵抗，以此减轻胰岛素血症。Diaz M等[17]研究表明，PCOS患者口服二甲双胍治疗1年后，与治疗前相比，SHBG和T显著降低，由此得出结论，二甲双胍自身就能够起降低雄激素的作用。Hanjalic-Bedk等[18]通过研究显示，75例PCOS患者口服二甲双胍12周后，TG、BMI以及空腹胰岛素水平均下降，而且月经恢复正常的PCOS患者占70%，恢复排卵的PCOS患者占73%。Agarwal N等[19]研究显示，口服二甲双胍12周后的PCOS患者，不但血压、TG和腹围指标降低，而且动脉硬化和内皮功能也得到改善。

2.2.2 氟他胺联合二甲双胍 氟他胺和二甲双胍联合治疗的原理是不但可以通过氟他胺直接抑制雄激素，使体内雄激素的水平降低调节性腺轴的反馈作用，而且可以通过二甲双胍的作用使PCOS患者对胰岛素的敏感性增加，以此减少雄激素、高胰岛素血症和胰岛素的产生。研究显示[20]，尽管PCOS患者外周组织对胰岛素作用的敏感性不強，但是卵巢组织的胰岛素受体却对胰岛素作用很敏感，所以胰岛素卵巢间质细胞可以被胰岛素直接作用生成大量的T。雄激素被抑制和胰岛素降低互相联合，能够对有高雄激素血症和胰岛素抵抗的PCOS患者的治疗有非常好的疗效[21]。

2.2.3 二甲双胍及达英-35联合用药 避孕药达英-35可使患者体内的雄激素水平下降，能够抑制LH的分泌，还可减少卵巢分泌的雄激素，另外，它还可以在外周产生抗雄激素的作用，阻止外周靶器官受体与雄激素结合。达英-35可以有效地降低雄激素水平，是治疗PCOS的常用药物，它可升高血中SHGB水平，降低游离T，以此降低雄激素的生物效应，高雄激素血症得到缓解。二甲双胍可改善胰岛素的敏感性，并且还可以减轻体质量，抗血小板聚集，改善血脂异常，以此改善或者缓解PCOS的远期并发症[22]。高桂荣等[23]Meta分析表明二甲双胍及达英-35联合用药组与达英-35单独用药组相比，联合用药组降低T、LH、TG、TC的效果更加显著，有效地纠正PCOS引起的糖脂代谢紊乱，改善患者的胰岛素抵抗症状。

2.2.4 他汀类药物 PCOS患者会产生一系列复杂的病理生理改变，不但会存在糖脂代谢方面的异常，并且有很高的风险远期罹患心脑血管疾病。近年来的众多研究显示，肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素与PCOS患者的糖脂代谢异常有非常密切的关系。Kaya C等[24]研究表明，PCOS患者经过他汀类药物的治疗，胰岛素抵抗指标、T会逐渐下降，并且其他指标也不同程度下降。Banaszewska B等[25]通过研究显示，对给予二甲双胍、辛伐他汀、辛伐他汀+二甲双胍三种不同方式治疗的136例PCOS患者3个月后检查得知，三组患者经过治疗后BMI和总T均显著性降低，但是，只有辛伐他汀和辛伐他汀+二甲双胍两组的TC和LDL下降，表明PCOS患者使用辛伐他汀治疗优于使用二甲双胍，并且研究显示辛伐他汀+二甲双胍联合用药与辛伐他汀单独用药效果并无显著性差异。

综上所述，高雄激素血症是一种影响女性生活质量的常见的内分泌紊乱疾病，是PCOS患者血脂异常和胰岛素抵抗发生的重要原因。为改善PCOS患者的症状、预防心脑血管疾病的发生，患者应该调整好自身的生活方式，适当地进行有氧运动，还可以根据PCOS患者临床症状的严重程度使用药物治疗，以此改善生活质量，预防心脑血管疾病的发生。

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（收稿日期：2017-01-30）