类泛素化修饰Neddylation对免疫细胞的调控作用①

靳家扬 敬兆飞 王 晶 魏 林

(河北医科大学，石家庄050017)

类泛素化修饰Neddylation对免疫细胞的调控作用①

靳家扬 敬兆飞②王 晶③魏 林

(河北医科大学，石家庄050017)

NEDD8(Neural precursor cell-expressed develop-mentally downregulated 8)是由81个氨基酸编码的蛋白质，它和泛素蛋白(Ubiquitin)具有60%的一致性和80%的相似性[1]。NEDD8分子在真核生物中具有十分重要的生物学功能，其序列在真核生物中高度保守[2]。

Neddylation修饰需要的酶包括E1激活酶、E2结合酶、E3连接酶和去NEDD化酶等[3]。已发现参与的E1激活酶是由APPBP1(Amyloid precursor protein-binding protein 1)和UBA3 (Ubiquitin-like modifier activating enzyme 3)组成的异源二聚体[4]；E2结合酶有UBC12和UBE2F[5];E3连接酶包括Rbx1、Dcn1、Mdm2、SCFFBXO11、c-Cbl等[6]。与泛素有许多底物不同的是，已发现的NEDD8的内源性蛋白底物非常有限[7-9]。Neddylation系统最具有特征性的底物是Cullins。Cullins是Cullin-RING E3泛素连接酶复合物的必要组成部分，对于蛋白降解起关键的作用[10]。其他底物包括NUB1、NUB1L、RNF168、DNMT3B、JunB等；这些分子的功能也在不断地被发现，例如NUB1和NUB1L与NEDD8相互作用，可引起26S蛋白酶体的降解，而RNF168则与DNA损伤有关，但仍有已发现的底物分子功能不清楚，需要进一步探究[9,11]。有报道称,小分子MLN4924作为Neddylation抑制剂可以作为一种治疗恶性肿瘤的方法，其作用机制为竞争性与ATP同E1酶结合，使其失去活性，从而阻止NEDD8的激活，抑制Neddylation的过程[12]。Neddylation对其底物蛋白的定位、稳定性和功能均具有调节作用[13]。

1 NEDD8和Neddylation

NEDD8是类泛素化蛋白家族的成员，通过一系列与泛素类似的酶促反应，和底物蛋白的赖氨酸残基共价结合，这个过程称为Neddylation[7]。

1.1 NEDD8成熟 NEDD8在酵母或者其他植物中被称为RUB1(和泛素相关)[14]。NEDD8的成熟需要其C 端剪切掉5个氨基酸，暴露76位甘氨酸，与底物上的赖氨酸形成异构体;这种水解作用是由NEDD8特异性蛋白酶1(NEDD8-specific protease 1,NEDP1 )和UCH-LC3催化的， NEDP1也被称为DEN1 或者SENP8[15]。……