阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并2型糖尿病患者血清维生素D水平的变化

刘澄英 谢伟国 唐良法 赵洪达

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并2型糖尿病患者血清维生素D水平的变化

刘澄英 谢伟国 唐良法 赵洪达

目的 观察阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)合并2型糖尿病(T2DM)患者血清维生素D水平。方法 按照相应诊断标准，将患者分为单纯OSAHS组、单纯T2DM组、OSAHS合并T2DM组，并以单纯肥胖者作为正常对照，记录性别、年龄、身高、体重等指标，计算身体质量指数，夜间利用多导睡眠监测系统测定睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)及血氧饱和度(SaO2)。次日晨起测定空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)，应用ELISA法测定血清维生素D水平。结果 与正常对照组，OSAHS或T2DM患者血清维生素D水平明显下降。与单纯OSAHS组或单纯T2DM组相比，OSAHS合并T2DM组维生素D水平最低，HbA1c含量上高，AHI增加，而SaO2降低。结论 OSAHS合并T2DM患者维生素D水平较低，可能会进一步加剧糖代谢和呼吸功能紊乱。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom，OSAHS)是一个日益严重的医疗问题，30-70岁人群中大约10%-17%的男性和3%-9%的女性都深受其害[1]。OSAHS以睡眠过程中上呼吸道反复阻塞为特征，导致包括睡眠破碎和慢性间歇性缺氧在内的多种呼吸功能紊乱，随之进一步增强交感神经系统的活化，造成级联氧化应激的发生，促进全身炎性反应，一定程度上增加高血压、代谢综合征、糖尿病等疾病的发生率或促进上述疾病的进展[2]。

多个大样本横断面研究的流行病学调查发现，OSAHS是临床上轻度糖耐量受损逐渐加重直至形成2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等糖代谢紊乱的独立危险因素，大约15-30%的OSAHS患者合并T2DM；而且OSAHS越严重，T2DM的发病率和血糖水平就越高[3]。

维生素D，又称钙化醇，主要有包括两种存在形式：维生素D2(麦角钙化醇，主要通过食物转化吸收)和维生素D3(胆钙化醇，可在机体内自主合成)，但这两种形式都没有活性，要依次经由2个酶的羟基化反应后才能活化。首先，在肝脏由25-羟化酶形成25-羟基维生素D，然后在肾脏内通过1 α-羟化酶作用形成具有活性的终产物1,25-二羟基维生素D，并与特异性维生素受体结合后，调节多类炎症因子的基因转录，影响多种免疫细胞的功能[4]。研究发现：维生素D水平越低，T2DM的发生率越高，胰岛素抵抗越严重[5]。但是，OSAHS合并T2DM患者血清维生素D水平如何尚不明确。

临床资料

一、所有研究对象来源于2013年1月至2015年12月江阴市人民医院呼吸内科的门诊患者，根据中华医学会制定的OSAHS诊断标准以及糖尿病诊断标准，将患者分为单纯OSAHS组(21例，男10女11)、单纯T2DM组(24例，男13女11)、OSAHS合并T2DM组(22例，男12女10)，并以单纯肥胖者为正常对照(20例，男10女10，排除睡眠障碍、精神系统疾病、各类代谢异常等症状)。所有列入研究患者一月内未使用影响维生素D吸收、分布或代谢的药物(如各类钙片、富含钙离子的药物、糖皮质激素等)。所有患者均正常服用原降糖药物。本试验在实施前经医院伦理委员会审核批准，所有患者在试验前都与主治医师充分沟通交流，并签署知情同意书。

二、观察与检测指标

所有患者统计性别、年龄，测量身高及体重，计算身体质量指数(body mass index，BMI)，夜间利用多导睡眠监测系统测定睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)及血氧饱和度(SaO2)。次日晨起空腹采取静脉血，立即送本院检验中心，利用全自动生化分析仪测定空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(triglyceride，TG)和总胆固醇(total cholesterol，TC)；同时收集血清，-80℃冻存，利用ELISA测定试剂盒(上海酶联生物)，按照说明书所示操作步骤，集中检测血清中维生素D水平。

三、统计学方法

结 果

各组间患者性别、年龄、BMI、TG、TC及空腹血糖在各组间均无差异，糖尿病(含单纯T2DM组和OSAHS合并T2DM组)患者HbA1c较无糖尿病患者相比明显增加；OSAHS(含单纯OSAHS组和OSAHS合并T2DM组)患者AHI指数明显增加，而SaO2明显降低(P<0.01)。与正常对照组，三组患者血清维生素D水平明显下降。值得注意的是，与单纯OSAHS组或单纯T2DM组相比，OSAHS合并T2DM组维生素D水平最低，HbA1c含量上升，AHI增加，而SaO2降低(与单纯OSAHS组和单纯T2DM相比，P<0.01)。(见表1)。

表1 患者一般情况及测量指标情况±s)

注：与正常对照组相比，**P<0.01；与单纯OSAHS组或单纯T2DM组相比，##P<0.01

讨 论

AHI主要反映了每小时睡眠呼吸暂停及低通气次数，是评价OSAHS的严重程度的重要指标之一。AHI<5次/h为正常，如果5≤AHI≤14是轻度OSAHS，15≤AHI≤29是中度OSAHS，AHI≥30则是严重OSAHS。研究发现，AHI越高，患者低氧血症越严重，糖耐量异常和胰岛素抵抗进一步加重，提示OSAHS是胰岛素抵抗和T2DM的独立危险因素[6]。本研究亦发现，与单独T2DM相比，OSAHS合并T2DM组血糖水平虽然由于降糖药的规范使用而无明显异常，但糖化血红蛋白水平并没有与血糖水平相对应，仍处于相对较高的水平，提示糖代谢紊乱恶化；表明如果采取一定措施，有效减少患者夜间睡眠呼吸暂停次数，增加血氧饱和度，可能有利于糖尿病患者糖代谢稳态的恢复。

有研究发现T2DM亦可能是OSAHS的危险因素。多达16家中心参与的临床研究发现：86.6%的肥胖伴糖尿病患者发生OSAHS，且OSAHS的严重程度与BMI密切相关[7]。本研究亦发现，与单纯OSAHS相比，合并T2DM组患者AHI明显增加而SaO2明显降低，表明睡眠中呼吸障碍进一步加重；提示积极通过多种措施，降低患者糖尿病血糖水平和糖化血红蛋白含量，纠正糖代谢紊乱，将有利于OSAHS的改善。

上述研究提示OSAHS和T2DM可相互影响，从而加剧患者的呼吸及代谢紊乱，但其具体机制尚不清楚，目前大量研究认为维生素D在其中发挥着关键作用[8]。一方面，维生素D缺乏可造成胰岛B细胞功能失调，进而减少胰岛素分泌，加强胰岛素抵抗，加重糖尿病的症状。在糖尿病动物模型中，减少维生素D，胰岛素分泌功能进一步受到抑制；反之，外源性给予维生素D，则可恢复葡萄糖诱导下的胰岛素分泌，促进胰岛B细胞的存活[9]。其具体机制可能与钙离子相关，维生素D一方面可通过影响钙离子分布与水平直接调控胰岛素分泌，另一方面，可通过与钙结合蛋白的相互作用间接影响胰岛素分泌功能[10]。总之，维生素D减少可加重T2DM的代谢紊乱。另一方面，OSAHS患者夜间血氧深度下降，可增加氧化应激，产生炎症，造成25-羟基维生素D的氧化修饰，进一步降低维生素D的活性和效应；同时会造成维生素D生成相关酶的活性下降，维生素D合成进一步降低，造成恶性循环，加重T2DM症状[11]。我们的研究亦发现：T2DM患者合并OSAHS后，虽然使用各种措施使空腹血糖水平维持在正常水平，但维生素D水平持续明显下降，糖化血红蛋白水平明显进一步增加，表明糖代谢障碍并未因空腹血糖绝对值的恢复而得到改善。提示在临床上，如果适当加用纠正体内维生素D水平的药物，可能对于改善OSAHS合并T2DM患者的临床症状具有一定的治疗作用

综上所述：OSAHS合并T2DM患者维生素D水平相对较低，这可能是糖代谢和呼吸功能紊乱加剧的重要原因之一。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.048

214400 江苏 江阴，东南大学附属江阴市人民医院

谢伟国，E-mail:ncxwg@163.com

2016-10-08]