血液灌流串联血液透析对急性重度有机磷农药中毒疗效的Meta分析

冯小翠邓 旻

·调查研究·

血液灌流串联血液透析对急性重度有机磷农药中毒疗效的Meta分析

冯小翠1邓 旻2

重度有机磷农药中毒；血液灌流；血液透析；串联；文献/META

急性重度有机磷农药中毒（AOPP）是急诊常见的急重症，病情凶险，严重威胁患者的生命安全。尽管目前AOPP的治疗已获得较大的进展，但临床上仍具有较高的死亡率[1]。血液灌流（HP）可以清除机体内外源性的有毒物质，为目前临床上抢救急性药物、有毒物质中毒的首要手段。但由于各种药毒物的毒理机制不同，以及其伴随的各种严重的并发症，仅仅靠血液灌流治疗其效果往往不尽如人意[2]。因此，在内科综合治疗的基础上，采用血液灌流串联血液透析（HD）对重度有机磷农药中毒患者进行救治，取得较好疗效，降低患者死亡率及并发症的发生[3]。本文系统评价了HP+HD对重度有机磷农药中毒患者疗效的影响，为临床工作者制定最为合适的治疗方案而探寻可靠的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略计算机检索中文万方CNKI、CBM、PUBMED。手工检索有关中英文文献。中文检索词：血液透析、血液灌流、有机磷中毒、随机。通过已经查到的文献进一步检索其他相关的文献。

1.2方法

1.2.1 纳入和排除文献的标准（1）研究类型：随机对照实验，不论有没有提到盲法，中英文文献。（2）研究对象：均符合诊断标准的急性重度AOPP患者[4]：①血清胆碱酯酶（CHE）活性<0.30；②呼吸窘迫；③动脉血氧饱和度<80%或氧合指数（PaO2/FiO2）< 200mmHg；④昏迷；⑤休克。其中第①项为必备，加上②、③项中任一项和④、⑤项中任一项即可诊断。（3）干预措施：两组都立即给予彻底的洗胃、导泻等措施，并且阿托品化，与此同时静注碘解磷定等基础治疗，HP+HD组在以上措施的基础上给予HP+HD血液净化治疗。（4）结局测量指标：HP+HD与传统治疗方法疗效的差异。排除标准:伴随严重心、肝疾病，伴随妊娠、严重感染和伴随其他相关严重慢性疾病。

1.2.2 评价文献质量和提取资料两位实验员分别阅览文献，主要阅览题目摘要，排除非纳入标准的试验，对初步纳入的文献进而通读全文，并最终确定其是否符合纳入文章的标准。两位实验员交换检验，讨论有分歧而难以确定是否符合纳入标准的文章，或由另一位实验员决定能否被纳入。提取资料主要囊括：（1）患者一般资料。题目、姓名、来源以发表的年月日。（2）结果测量的指标。HP+HD与传统治疗方法疗效的差异。

1.2.3 评价文献质量根据Cochrane手册[5]，评估随机对照试验的质量。包括6个方面：盲法、分配隐藏、随机方法、选择性报告结果、不完整资料偏倚、其他潜在影响真实性的因素。针对每一项纳入的研究，对以上6项分别作出3种评价：高低偏倚风险以及是否清楚。

1.2.4 统计学方法Meta分析采用Revman5.2，将符合标准的文献资料进行定量综合。先检验异质性，研究间异质性检测采用χ2检验，若研究间无统计学异质性（P≥0.1）,则运用固定效应模型描述；若研究间有统计学异质性（P<0.1）,则运用随机效应模型表达。计数资料选取RR及其95%CI表示，P<0.05表示差异有统计学意义。

1.2.5 偏倚状况分析采用Egger's回归和漏斗图，检测是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入实验文献的过程根据检索词检索出85篇文献，通读题目、摘要，排除非随机的、重复发表的、非临床研究的共26篇文献，然后阅读全文并排除非HP+HD与常规治疗组比较的文献14篇，数据重复文献23篇，综述1篇，不符合干预措施纳入标准的16篇文献后，最终纳入实验研究共5个，262例患者，其中HP+HD组128例，常规治疗组134例，见表1。Egger's回归和漏斗图显示，文章不存在发表偏倚，敏感性良好，见图1。

表1 纳入文献的基本情况（例）

图1 文献偏倚情况图

2.2 纳入研究的质量评价（1）随机方法虽然表明有“随机”等字样，但没有详细的随机研究方式，没有充足信息判断其高低风险性。（2）未描述分配方案。（3）盲法未提及，信息不充足，无法判断其高低风险性。（4）不完整资料偏倚。无缺失数据，均判断为低风险。（5）报告结果有选择性。信息不充足，无法判断其高低风险性。（6）影响真实性的其他潜在因素。信息不充足，无法判断其高低风险性。

2.3 Meta分析结果其疗效（治愈率）结果显示Chi2=7.13，I2=44%，95%CI：1.13～1.39，P=0.0001，其中P<0.05为差异有统计学意义，HP+HD组疗效明显高于常规治疗组，见图2。

3 讨论

有机磷农药是我国使用最广泛、用量最大的一种杀虫剂。有研究统计，每年约十万余人发生农药中毒，其中有机磷农药中毒的发生率最高，约占60%以上[8-9]。AOPP可直接导致重要器官损伤及功能衰竭，重症AOPP病急、凶险、病死率高，因此，如何有效提高重症AOPP患者的急救效果，降低死亡率已成为临床高度关注的问题。

图2 HP+HD对重度有机磷农药中毒患者治愈率的影响

急性有机磷农药中毒（AOPP），是指大量有机磷农药短时进入患者身体后，造成的一系列以神经系统损害为主要损害的的伤害，有机磷是一种经口吸收的脂溶性大分子物质，中毒后有毒物质快速分散到各器官组织，其毒性作用主要是通过抑制胆碱酯酶（ChE）而发挥[10]。若抢救方法不恰当或不及时，患者通常死于多器官功能障碍或呼吸衰竭。重度AOPP患者，短期内农药进入体内，可迅速引起ChE的严重抑制，大量增多的乙酰胆碱致中枢胆碱能神经系统、自主神经支配的腺体平滑肌以及运动神经的神经-肌肉接头功能的损害，出现相应的中枢和外周性呼吸衰竭，主要表现为中枢性呼吸衰竭，迟发性末梢神经病变或中间综合征[11]。有机磷农药中毒合呼吸衰竭，均属于危重型，及时彻底清除毒物防止再其吸收、解毒治疗、密切观察病情以及加强护理是抢救AOPP的关键[12]。长期以来，内科药物解毒治疗主要为阿托品、肟类复能剂等，虽取得一定疗效，但不能主动清楚血液内的毒素[13]。阿托品只能对抗其毒蕈碱样作用，且并不能使已失活的ChE复活。并且在治疗过程中，易发生阿托品使用过量或不足，临床不易掌握其用量。另一方面，辅以及早、彻底洗胃、催吐、导泄等治疗手段，可使残留在消化道内的有机磷农药排出体外，但对于吸收入血特别是已经与血浆蛋白结合的毒物效果并不大，这都是常规治疗AOPP效果欠佳或病情易反跳加重的常见原因[6]。随着近期相关研究的探索与进展，血液净化技术HD+HP在救治重症AOPP中的作用越来越得到重视。

血液净化是通过净化装置将患者血液中某些有毒致病的物质引出体外，将其除去，然后回输净化后的血液，以求达到治疗的目的。血液净化包括:血液灌流、血浆置换、血液透析滤过、血液透析、血液滤过以及上述几项技术联合应用治疗[14]。血液净化有以下优势：（1）体外建立的循环通道，减低内脏负担，并促进了肝肾等器官的恢复[15]；（2）采用HP+HD的物理吸附手段能更有利于彻底有毒物质的清除；（3）血液净化效率高，更有利于恢复患者意识，提高患者预后水平。

血液灌流（HP）于20世纪70年代首次被应用于治疗药物中毒，通过含有大孔树脂的广谱解毒剂的吸附装置，借助体外循环与具有丰富表面积的吸附材料进行接触，将其中的有机磷毒素以及中大分子的炎性介质吸附掉，使已与ChE结合的磷酰根解离，恢复ChE功能[16]，达到净化血液，它对水溶性与脂溶性毒物均有清除作用，是目前国内外最常用也最为有效的的治疗毒物中毒、急性重度药物中毒的手段。血液灌流主要清除有机磷毒素以及中大分子的炎性介质，并没有纠正水、电解质紊乱，纠正酸碱平衡失调，保持体内血液循环稳定，从而减AOPP患者心、肾等重要组织负担的功能，而血液透析则正好可以弥补其不足。血液透析（HD）是一种通过透析膜，利用弥散的原理，清除体内水溶性、小分子物质的治疗手段。因此，HP联合HD可以互相取长补短，通过吸附与透析的作用，既能较好地清除血中各种毒物或药物，又可以维持内环境的相对稳定，保持重要脏器，减少MODS的发生，降低病死率[17]。HP+HD治疗重症AOPP可以连续的清除体内的毒素，有效预防中毒症状的反跳[18]。HP+HD串联能降低由农药有机磷的强烈应激而引起的一系列机体炎症的反应，降低由于炎症反应所导致的患者器官组织的损伤[19]。对于大量摄入有机磷农药者，一般需进行2～3次血液灌流才能更好地保证中毒症状不再复发。另外，夏映萍等[20]则认为，治疗时间与有机磷清除率密切关联，中毒2h内在常规抢救基础上实施HP+HD能使有机磷的清除率高达100%。因此，在对重症AOPP患者实施HP+HD抢救时，临床医师应首先对患者中毒药量进行尽可能准确的评估，并结合抢救中患者生命体征变化实施抢救，以确保抢救成功。

综合文献分析结果表明，HP串联HD组对有机磷中毒的治愈率明显比非血液净化组高，两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。综上所述，重度有机磷农药中毒患者应立即就诊，通过使用HP串联HD的方法治疗AOPP，有效清除血液循环中的残留毒物及代谢废物，维持机体水电解质平衡，可明显提高疗效，在临床实践中可推广应用。

本文研究有以下不足：（1）纳入文献的数量相对较少，需要大样本的研究来支持。（2）未检索到相关外文文献，可能提示国外有机磷农药中毒发生率小，或本研究的数据结论可能不适用于其他种族。

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（收稿：2016-12-10修回：2017-01-16）

1浙江中医药大学（杭州310053）；2杭州市红十字会医院急诊医学科（杭州310003）

邓旻，Email：dengmin136@126.com