难治性部分性癫痫应用加巴喷丁添加治疗的疗效及安全性分析*

邵广田, 邵璐斐, 陈霄雷, 任显芝, 崔凤荣

(1.山东省平度市人民医院， 山东 平度 266700 2.宁夏医科大学附属总医院， 宁夏 银川 750000)

难治性部分性癫痫应用加巴喷丁添加治疗的疗效及安全性分析*

邵广田1, 邵璐斐2, 陈霄雷2, 任显芝1, 崔凤荣1

(1.山东省平度市人民医院， 山东 平度 266700 2.宁夏医科大学附属总医院， 宁夏 银川 750000)

目的：探究难治性部分性癫痫应用加巴喷丁添加治疗的疗效及安全性。方法：收集我院神经内科收治的难治性部分性癫痫患者70例，随机分为试验组和对照组，各35例。对照组患者予以卡马西平片起始剂量为5mg/kg每日，可逐渐增至20mg/kg；托吡酯片起始剂量为0.8mg/kg每日，可逐渐增至7mg/kg。试验组患者在维持对照组用药的基础上添加加巴喷丁胶囊，第1日加巴喷丁胶囊300mg口服每次，每日1次，第二日剂量加巴喷丁胶囊300mg口服每次，每日2次，第3天直至疗程结束为加巴喷丁胶囊300mg口服每次，每日3次。两组患者疗程均为6个月。治疗结束后对两组患者临床疗效、记忆功能、神经功能缺损程度、T淋巴细胞群、血清免疫球蛋白及不良反应发生情况进行对比。结果：治疗后，与基线期发作频率相比，两组4周后发作频率以及12周后发作频率较低；与治疗前相比，治疗后两组CMS得分升高，NFDS得分降低，IgA、IgG以及IgM水平降低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高(P<0.05)。与对照组相比，试验组临床总有效率较高，4周后、12周后发作频率较低，CMS得分较高，NFDS得分较低，IgA、IgG以及IgM水平较低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较高，不良反应发生率较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前后CD8+相比，差异无统计学意义(P>0.05)。结论：加巴喷丁添加治疗难治性部分性癫痫的临床疗效显著，能够改善患者记忆功能、神经功能及免疫功能，安全性高，适宜临床应用推广。

难治性部分性癫痫； 加巴喷丁； 临床有效率； 安全性

癫痫是临床最为常见的神经系统疾病，以部分性、阵发性、暂时性的脑功能紊乱导致慢性反复惊厥发作[1]，患者出现口吐白沫、四肢抽动以及神智丧失等症状。最新国内调查研究显示，癫痫总体患病率高达7.0‰，年发病率约为28.8/10万，1年内存在发作活动性癫痫患病率4.6‰[2]。据不完全统计，我国癫痫患者约为900万左右的癫痫患者，活动性癫痫患者约有350～600万人，此外年新癫痫患者超过40万[3]，在中国癫痫成为神经科内仅次于头痛患病人数的第二大常见疾病。难治性癫痫因其反复发作，一线抗癫痫药物仍旧不能控制癫痫发作等特点，成为抗癫痫治疗的一个棘手问题。近年来相继出现不同的新型抗癫痫药物上市，才使得本病有了新的选择。加巴喷丁(GBP)是一种由美国Warner-Lanbert公司开发的新型抗癫痫药[4]，属于γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，药理研究显示，GBP和现有抗癫痫药治疗作用不同，是通过改变GABA代谢，以发挥抗癫痫作用[5]。加巴喷丁的抗癫痫疗效自1994年即开始，但是近几年来相关研究的进展较少，因此本文就难治性部分性癫痫应用加巴喷丁添加治疗的疗效及安全性进行研究，报道如下:

1 资料与方法

1.1 临床资料:收集2015年3月至2016年8月本院神经内科门诊收治的70例难治性部分性癫痫患者，年龄20～63岁，男38例，女32例，平均年龄(37.48±4.57)岁，病程3个月～10年，平均病程(42.39±5.27)个月，均为癫痫感觉性部分发作，其中一侧肢体麻木30例，自发性疼痛27例，飘动感8例，视幻觉5例；均予以视频脑电图监，其中脑电图异常54例，发作期痫样放电23例；发作间期异常33例，可见阵发性高幅慢波，不见明显的尖波、尖慢波、棘波以及棘慢波；14例脑电图为正常范围，可见发作间期脑电图MRI。进行头颅MRI提示，MRI异常患者38例，脑梗死32例，动静脉血管畸形3例，肿瘤术后3例。采用随机数字分配法随机分为试验组和对照组，各35例。试验组患者年龄20～61岁，男20例，女15例，平均年龄(36.24±4.53)岁，病程3个月～10年，平均病程(43.38±5.25)年；对照组患者年龄22～63岁，男18例，女17例，平均年龄(38.49±4.59)岁，病程5个月～10年，平均病程(41.78±5.29)年。补充两组患者性别构成、年龄、病程比较结果。

1.2 纳入标准:符合国际抗癫痫联盟和名词委员会推荐的癫痫发作的临床及脑电图分类[6]及癫痫及癫痫综合征国际分类(1989年)的临床应用分析[7]中关于难治性部分性癫痫的诊断标准，经过一线抗癫痫药物治疗时间>2年仍旧无法控制癫痫，患者发作次数超过2次或以上，经脑电图、CT、MRI、脑磁图及颈内动脉异戊巴比妥试验等实验证实为癫痫。年龄>18周岁，患者能够按时接受治疗，本实验经院方经伦理委员会批准并允许进行本实验，严格准守患者知情同意、自愿及保密原则。

1.3 排除标准:患者存在既往脑膜炎、脑发育畸形及脑血管病史；合并中风后遗症，例如耳聋、失语和严重认知功能障碍等不能够进行正常交流患者；存在肢体瘫痪等躯体疾病和肢体功能障碍者，无法自理；合并老年痴呆。

1.4 治疗方法:对照组患者予以卡马西平片(规格：每片0.1g，生产批号：20140126，葵花药业集团(唐山)生物制药有限公司)起始剂量为5mg/kg每日，可逐渐增至20mg/kg；托吡酯片(商品名妥泰，规格：每片100mg，生产批号：J150210，西安杨森制药有限公司)起始剂量为0.8mg/kg每日，可逐渐增至7mg/kg。试验组患者在维持对照组用药的基础上添加加巴喷丁胶囊(商品名派汀，规格：每片100mg，生产批号：H20141102，江苏恒瑞医药股份有限公司)，第1日加巴喷丁胶囊300mg口服每次，每日1次，第二日剂量加巴喷丁胶囊300mg口服每次，每日2次，第3天直至疗程结束为加巴喷丁胶囊300mg口服每次，每日3次。两组患者疗程均为6个月。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效以安全性评价:疗效判定参考《临床诊疗指南(癫痫病分册)》[8]的方法进行评价，癫痫部分性发作次数减少率=[(入院前发作频率-治疗后发作频率)/入院前发作频率]×100%。具体分为分为控制、显效、有效和无效。控制为治疗结束后癫痫部分性发作次数减少率≥90%，显效为治疗结束后癫痫部分性发作次数减少率低于90%，≥75%，患者口吐白沫、四肢抽动、尿失禁以及意识障碍等症状均完全消失；有效为结束后癫痫部分性发作减少率为低于75%，≥50%，患者生命体征及临床症状均明显改善；无效为结束后临床症状和体征无改善或加重，发作次数减少率低于50%。

总有效率=[(控制+显效+有效例数)/治疗例数]×100%。

添加前8周每月发作频率作为基数，治疗4周以及12周疗程结束后每月发作频率和基数相比。

1.5.2 记忆功能以及神经功能缺损程度评价方法:采用临床记忆量表(CMS)对两组患者进行测试和评分，内容包括指向记忆、联想记忆、自由影响记忆、无意识图形再认、人像特点回忆等5个项目进行评价，计算并比较两组记忆商数；神经功能缺损程度评分根据神经功能缺损程度评分量表(NFDS)进行评定。

1.5.3 血清免疫球蛋白以及T细胞亚群检测:取患者治疗前后清晨空腹左肘静脉血5mL，置于抗凝管内静置，采用上海卢湘仪离心机仪器有限公司提供的GL-21MS高速冷冻离心机予以3000r/min离心15min，置于-70℃液氮低温保存备用。采用默克密理博Merck Millipore提供的流式细胞仪：guava easyCyte 8 微流式细胞分析仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平，并对CD4+/CD8+进行计算。IgA、IgG、IgM以及ICAM-1试剂盒由北京科月华诚科技有限公司提供，采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。

1.5.4 安全性评价:记录治疗期间予以定期全面的体格检查以及神经科专科检查，观察患者治疗期间出现的各种不良反应。

1.6 统计学处理:采用SPSS17.0统计进行统计学分析，患者认知功能、T淋巴细胞群及血清免疫球蛋白水平治疗等计量资料采用均数±标准差表示，采用配对样本t检验，发作频率采用方差分析法，临床有效率以及不良反应发生率等计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较:治疗前，两组基线期发作频率无显著差异(P>0.05)；治疗后，与基线期发作频率相比，两组4周后发作频率以及12周后发作频率较低；与对照组相比，试验组临床总有效率较高，4周后、12周后发作频率较低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1、表2。

表1 两组患者临床疗效比较

注：治疗后，与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组患者记忆功能以及神经功能缺损程度评分比较:治疗前两组CMS、NFDS得分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与治疗前相比，两组CMS得分升高，NFDS得分降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，试验组CMS得分较高，NFDS得分较低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 两组患者血清免疫球蛋白以及T细胞亚群水平比较:治疗前两组血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 水平以及血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与治疗前相比，两组IgA、IgG以及IgM 水平降低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，试验组IgA、IgG以及IgM水平较低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较高，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前后CD8+相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表2 两组患者用药不同时间的发作频率比较 ( ±s，次/周)

注：治疗后，与基线期发作频率比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表3 两组患者治疗前后记忆功能及神经 功能缺损程度评分比较±s，分)

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.4 安全性比较:试验组出现1例恶心，1例嗜睡，1例胃部不适，总不良反应发生率为8.57%(3/35) ，对照组出现3例食欲不振，1例恶心呕吐，3例皮疹，2例易怒，1例共济失调，总不良反应发生率为28.57% (10/35) 。与对照组比较，试验组不良反应发生率较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血清免疫球蛋白以及T细胞亚群水平比较±s)

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨 论

癫痫是一种由于脑部的神经元过度兴奋出现异常的高额放电致使大脑失调的综合征[9]，据WHO统计，全球范围内癫痫人数已超过5000万人[10]。小部分患者可能存在对于一线抗癫痫药物治疗超过2年仍旧无法控制癫痫的发作状况，此类患者称为难治性部分性癫痫，由于其处于长期癫痫发复发作状态，极易损伤大脑神经细胞，导致患者智力以及生活质量降低[11]，即使部分患者选择手术治疗的方式来消除病灶，但是更多患者选择依靠药物以控制病情，长期口服抗癫痫药成为其首选的治疗方式[12]。因此选择合适的药物以抗癫痫成为当今的热议话题。加巴喷丁是一种人工合成的氨基酸物质，是一种新型抗癫痫药物[13]，本品服用后被机体迅速吸收，2～3h即可以达到血药浓度的巅峰，血浆蛋白结合律低于3%，此药物能够通过血脑屏障，脑脊液内药物浓度为20%，脑组织浓度为80%，排泄经过肾脏，在体内不会代谢。曾有研究人员应用加巴喷丁预防各种动物模型癫痫作用的研究中发现，加巴喷丁不仅具有预防癫痫作用，还具有缓解痉挛、镇痛的作用[14]。加巴喷丁抗惊厥作用机制尚未明确，但是经过动物试验证实和其他市面上的抗惊厥药物机制基本相似，能够抑制癫痫发作[15]。通过小鼠、大鼠最大电休克试验以及其他动物试验经能够提示加巴喷丁具有显著的抗癫痫作用。研究显示，加巴喷丁对脑组织的结合点具有高度亲和性，经由氨基酸转移体并通过体内一些屏障[16]，与其它抗惊厥药比较，加巴喷丁的心血管副作用更低，抗癫痫效果更佳明显。因此对于常规抗癫痫药无法控制的癫痫患者、无法耐受局限性发作的癫痫患者以及局限性发作合并继发全身性癫痫患者，加巴喷丁具有一定的治疗效果。我们研究显示，治疗后，与基线期发作频率相比，两组4周后发作频率以及12周后发作频率较低；与对照组相比，试验组临床总有效率较高，4周后、12周后发作频率较低。提示加巴喷丁添加对难治性部分性癫痫具有显著的治疗作用，与谢娜[17]等人对29例癫痫患者进行研究得出结果基本一致。

CD3+、CD4+、CD8+均属于人体免疫系统中的重要体液免疫细胞，对免疫功能具有诊断作用。IgA、IgG以及IgM是人体内的三种免疫球蛋白，IgG是主要的再次免疫反应抗体，IgM是主要的初次免疫抗体。IgA是粘膜免疫中的主要分泌型抗体。现代研究证实，癫痫患者存在脑部神经元放电过度，继发阵发性脑功能紊乱，发作时应激状态，使机体的免疫功能改变，T淋巴细胞以及免疫球蛋白水平降低。我们研究显示，与对照组相比，试验组IgA、IgG以及IgM水平较低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较高，提示加巴喷丁添加治疗难治性部分性癫痫能够调节各项淋巴细胞亚群水平，纠正免疫功能紊乱，改善免疫功能。

本实验证实了加巴喷丁添加治疗难治性部分性癫痫的临床疗效显著，能够改善患者记忆功能、神经功能及免疫功能，安全性高，适宜临床应用推广。

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Efficacy and Safety Analysis of Gaba Martin Add treatment in the Treatment of Refractory Partial Epilepsy Patients

SHAOGuangtian,etal

(ThePeople'sHospitalofPingdu,ShandongPingdu266700,China)

Objective:To investigate the efficacy and safety analysis of Gaba Martin Add treatment in the treatment of Refractory partial epilepsy patients. Method: 70 Refractory partial epilepsy patients admitted to neurology department of our hospital were selected and randomly divided into the control group and the experiment group with 35 cases in each group. The control group was given a Carbamazepine Tablets starting dose of 5mg/kg daily, gradually increased to 20 mg/kg. Topiramate Tablets starting dose of 0.8mg/kg per day could be gradually increased to 7mg/kg. The patients in the experimental group were added gabapentin Capsule on the basis of the control group. First gabapentin capsules 300mg orally every time, 1 times a day, second doses of gabapentin capsules 300mg orally every day, 2 times a day, third days until the end of treatment for gabapentin capsules 300mg oral every time, 3 times a day. Two groups of patients were treated for a period of 6 months. After treatment, the clinical efficacy, memory function, the degree of neurological deficit, T lymphocyte group, serum immunoglobulin and adverse reactions were compared between the two groups. Results: After treatment, 2 weeks after the onset of the attack frequency and the frequency of attack after 12 weeks was lower than the baseline frequency. Compared with before treatment, after treatment, the 2 groups of CMS score increased, NFDS score decreased, IgA, IgG and IgM levels decreased, serum CD3+, CD4+, CD4+/ CD8+increased(P<0.05). Compared with the control group, the total effective rate of treatment group was higher after 4 weeks, 12 weeks after the onset of lower frequency, higher CMS scores, lower NFDS score, IgA, IgG and IgM low level of serum CD3+, CD4+, CD4+/, CD8+high and low incidence rate of adverse reaction, the difference has statistical significance(P<0.05). There was no significant difference between the 2 groups before and after treatment with CD8+(P>0.05). Conclusion:The clinical efficacy of gabapentin in the treatment of refractory partial epilepsy is significant. It can improve the memory function, nerve function and immune function of patients.

Refractory partial epilepsy; Gaba martin; Clinical efficacy; Safety

1006-6233(2017)06-0923-05

山东省卫生厅科研项目，(编号：2013ZR2786)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.06.013