替格瑞洛环丙胺中间体的合成研究进展

王剑，俞传明

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

替格瑞洛环丙胺中间体的合成研究进展

王剑，俞传明*

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

替格瑞洛是市场上最有效的治疗急性冠脉综合征（ACS）的药物之一，（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙胺是其关键中间体，在合成上的难度主要在于手性中心的构建和环丙烷的形成。

替格瑞洛；环丙胺；合成；综述

0 前言

替格瑞洛（图1）是由阿斯利康（Astra Zeneca）公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC）上的嘌呤2受体（purinoceptor 2，P2）亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者[1]。开展替格瑞洛的关键中间体（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙胺（图2）的合成方法及其合成工艺的研究，具有重要的现实意义[2-5]。

1 以3，4-二氟苯甲醛为原料

阿斯利康公司于2001年公布了以3，4-二氟苯甲醛为起始原料合成（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙胺的方法（Scheme 1）。根据该方法[6]，在哌啶以及吡啶存在下，3，4-二氟苯甲醛（2）与丙二酸（3）发生羟醛缩合，再经过酰基化、酯化、Corey-Chaykov-sky环丙烷化、水解、酰基叠氮化，再经柯提斯重排反应后脱去CO2得到目标产物（1）。反应步骤冗长，所用试剂如SOCl2，对环境污染大；NaN3剧毒，不适合工业应用。

Scheme 1

美国Auspex公司于2011年发布了原研路线WO2001092263A2的改进路线[7]（Scheme 2），主要是将一些对环境污染大，毒性大的试剂进行替换。如……