伊立替康致3～4级中性粒细胞减少与UGT1A1基因多态性相关性的Meta分析

印亚双，王培香，段京莉（北京大学国际医院，北京102206）

伊立替康致3～4级中性粒细胞减少与UGT1A1基因多态性相关性的Meta分析

印亚双＊，王培香，段京莉#（北京大学国际医院，北京102206）

目的：系统评价UGT1A1基因多态性与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少不良反应的相关性，为临床提供循证参考。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库、PubMed、EMBase、Science direct与Cochrane图书馆，收集UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多态性与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少的相关研究，对符合纳入标准的研究进行提取资料和质量评价，采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入29项研究，合计2 408例患者。UGT1A1＊28基因型分为野生型TA 6/6（UGT1A1＊1/＊1）和突变型TA 6/7（UGT1A1＊1/＊28）、TA 7/7（UGT1A1＊28/＊28），UGT1A1＊6基因型分为野生型GG和突变型GA、AA。Meta分析结果显示，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突变型患者3～4级中性粒细胞减少发生率显著高于野生型，差异有统计学意义[UGT1A1＊28：OR＝1.92，95%CI（1.52，2.44），P＜0.001；UGT1A1＊6：OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001]；伊立替康中、高剂量时UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突变型患者3～4级中性粒细胞减少发生率显著高于野生型，差异有统计学意义[UGT1A1＊28：OR＝2.06，95%CI（1.57，2.70），P＜0.001）；UGT1A1＊6：OR＝1.92，95%CI（1.35，2.74），P＜0.001]；而伊立替康低剂量时UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突变型患者3～4级中性粒细胞减少发生率与野生型比较差异无统计学意义[UGT1A1＊28：OR＝1.20，95%CI（0.70，2.08），P＝0.51；UGT1A1＊6：OR＝3.19，95%CI（0.85，11.89），P＝0.08]。结论：伊立替康的中、高剂量使用时，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突变基因会增加肿瘤患者重度中性粒细胞减少风险；但在低剂量时，基因多态性与中性粒细胞减少的相关性无明确的相关性。

伊立替康；UGT1A1基因多态性；中性粒细胞减少；Meta分析

伊立替康（Irinotecan）是一种水溶性喜树碱衍生物，多用于晚期结直肠癌经奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙（FOLFOX）失败的挽救性治疗。UGT1A1是伊立替康的重要代谢酶，该基因位点的改变有50多种，其中UGT1A1＊28和UGT1A1＊6与伊立替康疗效和安全性的关系逐渐引起关注。由于酶基因多态性和合并其他药物的相互作用，伊立替康在人体中存在较大个体差异，高达30%的人群可能会发生严重的中性粒细胞减少症等不良反应，这严重影响了患者的生存质量，甚至会导致死亡[1]。UGT1A1＊28基因纯合子突变患者易产生中性粒细胞减少，基于多项临床研究，FDA将UGT1A1酶活性异常患者（如Gilbert综合征）在应用伊立替康化疗后有可能发生严重骨髓抑制的风险警示写进药品说明书，并推荐检测该基因型；在亚洲人群中，UGT1A1＊6基因型为A/G和A/A者伊立替康相关的剂量限制性毒性（如中性粒细胞减少或迟发性腹泻）发生比例较高，疗效较差。StewartCF等[2]发现，患者服用低剂量伊立替康时，出现的不良反应与UGT1A1＊28的各种基因型均无关，说明目前基因多态性与伊立替康致毒性反应的相关性尚存争议。为此，本文采用Meta分析的方法系统评价了伊立替康致3～4级中性粒细胞减少与UGT1A1＊28和UGT1A1＊6多态性的相关性，并针对不同剂量进行分析，以为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库、PubMed、EMBase、Science direct与Cochrane图书馆，检索时限为1980年1月－2016年1月。中文文献检索关键词包括“伊立替康”“UGT1A1基因多态性”“不良反应”；外文检索语种为英文，检索词包括“Irinotecan”“UGT1A1”“Adverse drug reaction”“Neutropenia”。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①研究类型：国内外公开发表的报道UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多态性与伊立替康致3～4级中性粒细胞不良反应之间关系的研究，语种限定为中文和英文。②研究对象：经病理组织诊断为恶性肿瘤的成年患者，性别不限，无合并严重的心、肺、肝、肾及造血功能障碍。患者需经UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因检测，检测方法不限。③干预措施：患者均接受含伊立替康的化疗方案，包括伊立替康联合氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥、雷替曲塞，或伊立替康单药。④结局指标：明确提供伊立替康致3～4级中性粒细胞减少发生率。药物毒性评价标准参考《常见毒性事件毒性评价标准（NCI-CTC 3.0）》或《常用不良反应术语标准（Common term inology criteria foradverse events，ETCAE）》。

1.2.2 排除标准①会议摘要、综述研究或没有全文文献的研究；②基本数据不全的研究；③每组基因型与对应结局指标缺失且联系作者仍无法获得的文献；④研究包含的个体数小于10人或者儿童患者。研究人群一致的重叠研究选择最新的报道结果。

1.3 质量评价

以观察性研究推荐的Meta分析报告规范（Metaanalysis of observational studies in epidem iology，MOOSE）[3]为基础，根据纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价，主要包括：研究对象的选择、组间可比性和结局的评价，共计9分，0～5分为一级研究，6～9分为二级研究。由两位评价者分别对纳入分析的每篇文献逐条进行评价，如有不同意见则通过讨论或由第三方裁决。

1.4 数据提取

由两位研究者分别按前述检索策略收集有关伊立替康致3～4级中性粒细胞减少与UGT1A1基因多态性相关的临床研究，严格按照纳入标准进行文献筛选。如果在这一过程中出现分歧，应通过协商解决或由另一位研究人员决定是否纳入。每篇纳入文献提取以下数据：第一作者、发表时间、研究设计、临床诊断、化疗方案，伊立替康剂量、各基因型发生3～4级中性粒细胞减少的患者人数等。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3统计软件（http：//ims.cochrane. org/revman）进行系统评价分析。首先，对纳入分析的文献数据采用χ2检验进行异质性检验，P与I2作为异质性分析的判定标准：当I2超过25%、50%、75%时，分别提示研究间具有低度、中度及高度异质性，一般认为当I2＞50%提示存在实质的异质性。显著性检验水平设定为P＝0.05，当P≥0.05时认为各研究数据间无异质性，采用固定效应模型（FEM）进行分析；当P＜0.05时，认为各研究数据间存在异质性，采用校正后的随机效应模型（REM）进行分析。UGT1A1基因多态性和伊立替康致3～4级中性粒细胞减少不良反应关系的评价指标为相对危险度（Odd Ratio，OR），并以95%置信区间（CI）表示效应量。

2 结果

2.1 检索结果和方法学质量评价

阅读文题、摘要，查重后得到100篇相关文献，再阅读全文，最后纳入29篇（项）研究，合计2 408例患者。UGT1A1＊28基因分为UGT1A1＊28/＊28、UGT1A1＊1/＊28和UGT1A1＊1/＊1（TA 7/7、TA 6/7和TA 6/6），UGT1A1＊6基因分为GG、GA和AA。共有29项研究报道了UGT1A1＊28与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少发生率的相关性[4-32]，共有14项研究报道了UGT1A1＊6与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少发生率的相关性[5，11，13，16-17，19-20，22-25，27，29-30]。研究样本量为30～250例，涉及结直肠癌、非小细胞肺癌、消化道肿瘤、胃肠道肿瘤等。化疗方案中，伊立替康剂量为60～500mg/m2。有28项研究采用NCI-CTC 3.0评价毒性，1项研究采用ETCAE进行毒性评价。各项研究根据NOS法质量评分均≥6分，为二级研究。各研究扣分的主要原因为未能控制其他的混杂因素、随访时间不够长或未描述随访的完整性。

2.2 M eta分析结果

2.2.1 UGT1A1＊28突变型与野生型的相关性研究29项研究比较了携带有UGT1A1＊28/＊28，UGT1A1＊1/＊28（TA7/7，TA6/7突变型）及UGT1A1＊1/＊1（TA6/6野生型）与3～4级中性粒细胞减少发生率的关系[4-32]，各项研究间无统计学异质性（P＝0.43，I2＝3%），故采用FEM模型进行计算，详见图1。Meta分析结果显示，UGT1A1＊28突变型患者3～4级中性粒细胞减少发生率显著高于野生型，差异有统计学意义[OR＝1.92，95% CI（1.52，2.44），P＜0.001]。

图1 UGT1A1＊28突变型与野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率的M eta分析森林图Fig 1 Forest p lot of M eta-analysis of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 mutation and w ild type

2.2.2 UGT1A1＊6突变型与野生型的相关性研究14项研究比较了UGT1A1＊6第1外显子211位G/G（野生型）、G/A和A/A（突变型）与3～4级中性粒细胞减少发生率的关系[各项研究间有统计学异质性（P＝0.002，I2＝61%），故采用REM模型进行计算，详见图2。Meta分析结果显示，UGT1A1＊6突变型患者3～4级中性粒细胞减少发生率显著高于野生型，差异有统计学意义[OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001]。

图2 UGT1A1＊6突变型与野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率的M eta分析森林图Fig 2 Forest plot of M eta-analysis of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊6 mutation and w ild type

2.2.3 伊立替康不同剂量下UGT1A1基因多态性与3～4级中性粒细胞减少的相关性研究本研究还考察了伊立替康不同剂量下，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突变型与野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率的Meta分析结果，详见表1（表中伊立替康低剂量为≤125mg/m2，中、高剂量为＞125mg/m2，下表同）。

表1 伊立替康不同剂量下UGT1A1基因多态性与3～4级中性粒细胞减少发生率的M eta分析结果Tab 1 Resultsof M eta-analysisof UGT1A1 gene polymorphism and 3-4 level in patientsw ith different dosesof irinotecan

2.2.4 UGT1A1＊28和UGT1A1＊6与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少在不同种群中的分析结果分别在亚洲人与非亚洲人群中对伊立替康致3～4级中性粒细胞减少发生率与UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型之间的关系进行Meta分析，结果见表2。由表2可知，亚洲人与非亚洲人群的UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少发生率的Meta分析结果相同，且与总体人群结果一致；UGT1A1＊28基因型在伊立替康不同剂量下亚洲与非亚洲人群的Meta分析结果也相同，且与总体人群结果一致。由于UGT1A1＊6基因型临床研究的数量较少，因此未进行伊立替康不同剂量下的亚组分析。

2.3 发表偏倚分析

表2 UGT1A1＊28和UGT1A1＊6与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少发生率在不同人群中的M eta分析结果Tab 2 M eta-analysisof association between UGT1A1＊28&UGT1A1＊6 genotype and 3-4 degree neutropenia induced by irinotecan in different populations

分别以UGT1A1＊28突变型和野生型，伊立替康中、高剂量时UGT1A1＊28突变型和野生型以及UGT1A1＊6突变型和野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率为指标，绘制倒漏斗图，详见图3～图5。结果，图3、图4中倒漏斗图左右基本对称，提示UGT1A1＊28突变型和野生型患者，伊立替康中、高剂量时UGT1A1＊28突变型和野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率所得结果没有明显的发表偏倚，结论可信度较高。图5中倒漏斗图左右不对称，有的研究在漏斗图外侧，提示UGT1A1＊6突变型和野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率所得结论存在较大偏倚。

3 讨论

图3 UGT1A1＊28突变型和野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率的倒漏斗图Fig 3 Inverted funnel p lot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28mutation and w ild type

图4 伊立替康中、高剂量时UGT1A1＊28突变型和野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率的倒漏斗图Fig 4 Inverted funnel plot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28m utation and w ild type receiving medium-dose and highdoseof irinotecan

图5 UGT1A1＊6突变型和野生型患者3～4级中性粒细胞减少发生率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel p lot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊6 mutation and w ild type

本研究对UGT1A1＊28与UGT1A1＊6基因多态性与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少的相关性进行了Meta分析。结果表明，UGT1A1＊28突变型基因增加了患者发生3～4级中性粒细胞减少的风险，并且在伊立替康中、高剂量使用时，突变基因会增加3～4级中性粒细胞减少的发生率，但在低剂量时，基因多态性与该不良反应没有明确的相关性，这与多项研究结果相似[33-34]；对亚洲人群和非亚洲人群进行分析，发现不同种族的研究结果趋于一致。UGT1A1＊6基因多态性在亚洲人群的发生频率较高。本文是国内首次将UGT1A1＊6多态性与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少不良反应进行系统评价，结果显示突变型较野生型患者有更高的发生3～4级中性粒细胞减少的风险；当伊立替康剂量较高时，UGT1A1＊6基因突变型会增加3～4级中性粒细胞减少的发生率，但低剂量时突变型基因与3～4级中性粒细胞减少无明确的相关性。

伊立替康成人推荐剂量为联合化疗180mg/m2，每周1次；单药350mg/m2，每3周1次或单药每周125 mg/m2；剂量的选择及调整是遵照个体化给药的原则进行的，本次Meta分析纳入的临床研究包含不同的化疗方案，剂量的范围亦较宽。已有伊立替康的剂量与不良反应相关性研究将125mg/m2作为低剂量组与中、高剂量组的界线[33]，Stewart CF等[2]则将剂量150mg/m2以下定为低剂量，本文分别对这两种界定值进行分析，得到的结果并无区别。因此，本文将伊立替康125mg/m2作为界线将给药剂量分成低剂量组和中、高剂量组。

本次系统评价结果存在一定的局限性：（1）纳入的观察性研究中存在回顾性分析，在数据采集上的选择性偏倚将不可避免，出现阳性结果发表的频率较高，可能是结果出现偏倚的一个主要原因。（2）纳入研究的质量参差不齐，由于不能得到其他语言精准的翻译，本研究将检索文献的语言限制为中文或英文，导致可能没有纳入一些非中、英文出版的高质量文献。（3）UGT1A1＊6基因多态性的研究异质性较大，本文针对亚洲与非亚洲人群进行了亚组分析，虽然纳入文献中对UGT1A1＊6的研究以亚洲人群占多数，但仍未能消除该研究的异质性；当伊立替康中、高剂量给药时UGT1A1＊6基因多态性研究的异质性较低，而低剂量时研究的异质性较高并且研究的数量不足，异质性可能主要来源于低剂量给药的研究，分析原因可能与低剂量下不同研究的剂量均不尽相同有关。（4）UGT1A1＊6基因型作为研究对象的临床研究较少，无法在伊立替康不同剂量的分析中对不同人群进行亚组分析，难以获得相对有价值的分析结果。（5）纳入研究中存在联合化疗和单药化疗两种情况，其他化疗药物与不良反应发生的关系亦不可忽视。（6）剂量分界值尚不成熟，仍需要更多的临床数据作支持。

综上所述，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多态性是预测伊立替康致3～4级中性粒细胞减少不良反应发生风险的可能分子标记物；在联合伊立替康中、高剂量化疗的过程中有必要在使用前常规检测患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多态性，以此规避相关不良反应的发生。由于UGT1A1＊6的多态性与伊立替康致3～4级中性粒细胞减少不良反应相关研究数量较少，其重要性尚待进一步证实。

[1]Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，etal.Irinotecan combined w ith fluorouracil compared w ith fluorouracil alone as first-line treatment formetastatic colorectal cancer：amulticentre randomised trial[J].Lancet，2000，355（9209）：1041-1047.

[2]StewartCF，Panetta JC，O’Shaughnessy MA，etal.UGT1A1 promoter genotype correlates w ith SN-38 pharmacokinetics，but not severe toxicity in patients receiving low-dose irinotecan[J].JClin Oncol，2007，25（18）：2594-2600.

[3]Stroup DF，Berlin JA，Morton SC，et al.Meta-analysis of observational studies in epidem iology：a proposal for reporting[J].JAMA，2000，283（15）：2008-2012.

[4]Carlini LE，Meropol NJ，Bever J，et al.UGT1A7 and UGT1A9 polymorphisms predict response and toxicity in colorectal cancer patients treated w ith capecitabine/irinotecan[J].Clin Cancer Res，2005，11（3）：1226-1236.

[5]Atasilp C，Chansriwong P，Sirachainan E，etal.Correlation of UGT1A1＊28 and＊6 polymorphismsw ith irinotecan-induced neutropenia in Thai colorectal cancer patients[J].Drug Metab Pharmacokinet，2016，31（1）：90-94.

[6]CôtéJF，Kirzin S，Krarnar A，etal.UGT1A1 polymorphism can predict hematologic toxicity in patients treatedw ith irinotecan[J].Clin Cancer Res，2007，13（11）：3269-3275.

[7]Ferraldeschi R，M inchell LJ，Roberts SA，et al.UGT1-A1＊28 genotype predicts gastrointestinal toxicity in patients treated w ith intermediate-dose irinotecan[J].Pharmacogenomics，2009，10（5）：733-739.

[8]Innocenti F，Undevia SD，Iyer L，et al.Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan[J].JClin Oncol，2004，22（8）：1382-1388.

[9]Han JY，Lim HS，Park YH，etal.Integrated pharmacogenetic prediction of irinotecan pharmacokinetics and toxicity in patientsw ith advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer，2009，63（1）：115-120.

[10]Hirata K，Nagata N，Kato T，etal.Prospective phaseⅡtrial of second-line FOLFIRI in patients w ith advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms：FLIGHT 2 study[J].Anticancer Res，2014，34（1）：195-201.

[11]SaiK，Saito Y，Sakamoto H，etal.Importance of UD-P-glucuronosyltransferase 1A1＊6 for irinotecan toxicities in Japanese cancer patients[J].Cancer Lett，2008，261（2）：165-171.

[12]MassacesiC，Terrazzino S，Marcucci F，etal.Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 promoter polymorphism predicts the risk of gastrointestinal toxicity and fatigue induced by irinotecan-based chemotherapy[J]. Cancer，2006，106（5）：1007-1016.

[13]LiM，Wang Z，Guo J，etal.Clinical significance of UGT1A1 gene polymorphisms on irinotecan-based regimens as the treatment in metastatic colorectal cancer[J].Onco Targets Ther，2014，7（4）：1653-1661.

[14]Rouits E，Boisdron-Celle M，Dumont A，et al.Relevance of different UGT1A1 polymorphisms in irinotecan-induced toxicity：amolecular and clinical study of 75 patients[J].Clin CancerRes，2004，10（15）：5151-5159.

[15]ToffoliG，Cecchin E，Corona G，et al.The role of UGT1A1＊28 polymorphism in the pharmacodynam ics and pharmacokinetics of irinotecan in patientsw ithmetastatic colorectal cancer[J].JClin Oncol，2006，24（19）：3061-3068.

[16]Nakamura Y，Soda H，Oka M，et al.Randomized phaseⅡtrial of irinotecan w ith paclitaxel or gemcitabine for non-small cell lung cancer：association of UGT1A1＊6 and UGT1A1＊27 w ith severe neutropenia[J].J Thorac Oncol，2011，6（1）：121-127.

[17]侯宝元，张晓虹.UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的相关性[J].武汉大学学报（医学版），2014，35（6）：940-944.

[18]刘晓玲，杨牡丹，高峻.UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性及其与伊立替康化疗不良反应的关系[J].中国药物与临床，2013，13（11）：1402-1404.

[19]吕雅蕾，刘巍，杜玉娟，等.UGT1A1基因多态性与伊立替康安全性和有效性的临床研究[J].中国肿瘤临床，2012，39（20）：1542-1546.

[20]吴海山，邹端萍，李建成.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因多态性与晚期食管癌伊立替康化疗安全性的关系[J].海峡药学，2015，27（11）：60-62.

[21]吴穷，汪蕊，陈余清，等.UGT1A 1基因多态性在FOLFIRI方案二线治疗转移性结直肠癌中的临床意义[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（11）：990-995.

[22]周琰，庄荣源，陈朴，等.UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系[J].中国癌症杂志，2014，24（7）：493-500.

[23]宋丽雪，许茜，丁媛媛，等.UGT1A1和ERCC1基因多态性对伊立替康联合顺铂治疗复发性卵巢癌的相关性研究[J].北京医学，2014，36（7）：530-533.

[24]张勇，苏丹，张婷婷，等.UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌毒性和疗效的关系[J].中国药物应用与监测，2014，11（5）：263-266.

[25]张君孝，王晨亮，黄美近，等.UGT1A1基因多态性与转移性结直肠癌伊立替康化疗毒性及疗效的关系[J].中国病理生理杂志，2012，28（5）：823-828.

[26]李佰君，曲卓慧，车波，等.UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗的安全性评估[J].现代肿瘤医学，2015，23（15）：2175-2177.

[27]王岩，葛飞娇，林莉，等.UGT1A1基因多态性与伊立替康为主方案治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的相关性分析[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（11）：961-966.

[28]王晖，武晓楠，丁丽，等.伊立替康相关不良反应与UGT1A1基因多态性的关系[J].现代肿瘤医学，2013，21（1）：161-163.

[29]肖晓光，夏曙，邹曼，等.UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗广泛期小细胞肺癌疗效和不良反应的关系[J].中国药师，2015，18（10）：1661-1666.

[30]胡兴胜，林琳，张苗苗，等.UGT1A1基因多态性与IP方案治疗小细胞肺癌毒性和疗效相关性分析[J].中华肿瘤防治杂志，2014，21（11）：858-861.

[31]Ma L，Chen Y，Yang C，et al.Association of UGT1A1（＊28，＊60 and＊93）polymorphism w ith the adverse reactions of irinotecan chemotherapy in extensive stage small cell lung cancer[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2015，37（1）：29-32.

[32]马冬，张绪超，杨冬阳，等.中国人UGT1A1＊28的基因多态性以及与伊立替康毒性和疗效的关系[J].中山大学学报（医学科学版），2011，32（4）：495-499、546.

[33]Hu ZY，Yu Q，Zhao YS.Dose-dependent association between UGT1A1＊28 polymorphism and irinotecan-induced diarrhoea：ameta-analysis[J].Eur JCancer，2010，46（10）：1856-1865.

[34]原振，闫寒，李琴，等.UGT1A1＊28基因多态性与伊立替康相关不良反应的Meta分析[J].中华临床医师杂志，2013，7（19）：8791-8798.

（编辑：申琳琳）

Meta-analysis of Association between Irinotecan-induced 3-4 Degree Neutropenia and UGT1A1 Gene Polymorphism

YIN Yashuang，WANG Peixiang，DUAN Jingli（Peking University International Hospital，Beijing 102206，China）

OBJECTIVE：To evaluate the association between UGT1A1 gene polymorphism and irinotecan-induced 3-4 degree neutropenia，and to provide evidenced-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang database，VIP，PubM ed，EMBase，Science direct and Cochrane library，related studiesabout UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene polymorphism and irinotecan-induced 3-4 degree neutropenia were collected.After data extraction and quality evaluation of included studies，Meta-analysiswas conducted by using Review Man 5.3 software.RESULTS：A total of 29 studieswere included，involving 2 408 patients.UGT1A1＊28 includ w ild genotype TA 6/6（UGT1A1＊1/＊1）and mutationsgenotype TA 6/7（UGT1A1＊1/＊28）、TA 7/7（UGT1A1＊28/＊28），UGT1A1＊6 includ w ild genotype GG and mutations genotype GA、AA.Results of Meta-analysis showed：the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutations genotype were significantly higher than w ild genotype，w ith statistical significance[UGT1A1＊28：OR＝1.92，95%CI（1.52，2.44），P＜0.001；UGT1A1＊6：OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001].Using medium-dose and high-dose of irinotecan，the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutations genotype were significantly higher than w ild genotype，w ith statistical significance [UGT1A1＊28：OR＝2.06，95%CI（1.57，2.70），P＜0.001）；UGT1A1＊6：OR＝1.92，95%CI（1.35，2.74），P＜0.001].Using lowdose of irinotecan，there was no statistical significance in the incidence of 3-4 degree neutropenia between UGT1A1＊28，UGT1A1＊6mutationsgenotype and w ild genotype[UGT1A1＊28：OR＝1.20，95%CI（0.70，2.08），P＝0.51；UGT1A1＊6：OR＝3.19，95% CI（0.85，11.89），P＝0.08].CONCLUSIONS：Using medium-dose and high-dose of irinotecan，UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutationsw ill increase the risk of severe neutropenia in cancer patients.Using low-dose of irinotecan，there isno clear correlation between gene polymorphism and the neutropenia.

Irinotecan；UGT1A1 gene polymorphism；Neutropenia；Meta-analysis

R 735.3

A

1001-0408（2017）18-2523-06

2016-07-06

2017-02-20）

＊主管药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：yinyashuang163@163.com

#通信作者：主任药师，硕士。研究方向：临床药学与临床药理学。电话：010-69006062。E-mail：duanjingli@pkuih.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.22