大剂量甲泼尼龙冲击治疗Vogt—小柳—原田病的效果观察

朱茂丽++++++黄亮++++++薛敏++++++董健鸿

[摘要] 目的 觀察大剂量甲泼尼龙冲击治疗Vogt-小柳-原田病的临床效果。 方法 回顾分析2013年1月～2016年1月上海市徐汇区中心医院确诊为Vogt-小柳-原田病的住院患者69例（135眼）。所有患者予以大剂量甲泼尼龙冲击治疗，即甲泼尼龙1 g/d静脉滴注，连续3 d，再根据患者临床表现改善情况正规逐渐减量至停药。观察比较患者治疗前及治疗3、7 d后的最佳校正视力（BCVA）、眼底、光学相干断层扫描（OCT）以及眼底荧光血管造影（FFA）的变化情况，并随访1年。 结果 经治疗，100眼（74.1%）1周内视力明显提高（≥0.6）、视网膜水肿消退，OCT示浆液性视网膜脱离消失，FFA荧光素渗漏减轻。视力提高缓慢的32眼（23.7%）发病时间均≥2周，用药2周视力方缓慢提高。3眼（2.2%）治疗无效后改免疫抑制剂治疗。BCVA转换为logMAR视力分析显示：与治疗前相比，治疗3 d及7 d后患眼视力明显改善，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；与治疗3 d后相比，治疗7 d后视力亦明显提高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。OCT变化情况分析显示：与治疗前相比，治疗3 d及7 d后平均黄斑中心凹区ILM-RPE视网膜厚度、黄斑部视网膜容积以及黄斑部视网膜平均容积厚度均明显下降，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；与治疗3 d后相比，治疗7 d后平均黄斑中心凹区ILM-RPE视网膜厚度、黄斑部视网膜容积以及黄斑部视网膜平均容积厚度均明显下降，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。所有患者随访1年，未见严重不良反应，其中3例患者（6眼）于治疗后半年内复发，再次予以冲击治疗，随访稳定。 结论 大剂量甲泼尼龙冲击治疗Vogt-小柳-原田病疗效确切、视功能恢复快、复发率低、不良反应少，是一种安全有效的治疗方法。且发病时间越短，治疗效果越好。

[关键词] Vogt-小柳-原田病；甲泼尼龙；糖皮质激素

[中图分类号] R773 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（c）-0134-04

[Abstract] Objective To observe the effect of high-dose Methylprednisolone treatment on Vogt-Koyanagi-Harada disease. Methods Sixty-nine hospitalized patients （135 eyes） diagnosed with Vogt-Koyanagi-Harada disease from January 2013 to January 2016 in Xuhui District Central Hospital of Shanghai were analyzed retrospectively. All patients received high-dose Methylprednisolone treatment， with Methylprednisolone 1.0 g/d in early mornings for three consecutive days， and then the dosage was tapered based on the condition improvement. Before and after being treated for three and seven days， all patients underwent vision acuity examination， fundus examination， optical coherence tomography （OCT） and fundus fluorescein angiography （FFA）. The changes were analyzed， and the patients were followed up for one year. Results After treatment for one week， there were 100 eyes （74.1%） whose vision acuity were improved significantly [best corrected vision acuity （BCVA）≥0.6]， retina edema subsided， retinal detachment disappeared in OCT and fluorescence leakage reduced in FFA. All of the 32 eyes （23.7%） with vision acuity slowly improved were treated after an onset of no less than two weeks. The BCVA was improved slowly after treatment for two weeks. There were 3 eyes （2.2%） that showed no response to the high-dose methylprednisolone treatment and then received immunosuppressant therapy. Analysis of logMAR vision converted from BCVA， vision acuity of all patients was improved obviously after treatment for three days and seven days compared to before treatment， with statistically significant differences （P < 0.01）； moreover， vision acuity of all patients was improved markedly after treatment for seven days compared to that after treatment for three days， and the difference was of statistical significance （P < 0.01）. Analysis of OCT： compared to conditions before treatment， foveal thickness （ILM-RPE）， macular retinal volume and average volume thickness were decreased greatly after treatment for three days and seven days， and the difference was of statistical significance （P < 0.01）. Compared to results after treatment for three days， macular foveal thickness （ILM-RPE）， macular retinal volume and average volume thickness were decreased greatly after treatment for seven days， and the difference was of statistical significance （P < 0.01）. During the one-year follow-up， no serious corticosteroid complications occurred to all eyes. Three patients （6 eyes） had a relapse within six months after treatment， and were given high-dose Methylprednisolone treatment again， which ended well. Conclusion High-dose Methylprednisolone treatment can effectively control the Vogt-Koyanagi-Harada disease， with fast visual function recovery， low recurrence rate and rare adverse reaction. It is safe and effective. The earlier the treatment is given， the better the curative effect will be.

[Key words] Vogt-Koyanagi-Harada disease；Methylprednisolone；Corticosteroid

Vogt-小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-Harada disease，VKH）为双眼弥漫性渗出性葡萄膜炎，伴有毛发、皮肤改变、听觉受损和脑膜刺激症状，又称为葡萄膜-脑膜炎，是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病。VKH好发于青壯年患者，发病急、易反复发作，致盲率高[1-2]，其首选药物是糖皮质类固醇激素，但目前对于激素治疗的类型选择、剂量以及应用时间等尚无统一的标准[3]。为此，回顾分析2013年1月～2016年1月上海市徐汇区中心医院（以下简称“我院”）接受大剂量甲泼尼龙规范冲击治疗的69例（135眼）VKH患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析入住我院眼科的69例（135眼）VKH患者病例资料。本组病例中，男37例（71眼），其中3例为独眼，女32例（64眼）；年龄为14～64岁，平均（39.1±12.8）岁。参照1999年美国葡萄膜炎学会修订的VKH诊断标准确诊患者[4-5]。本研究所有患者均为初发病例，发病时间为2 d～9个月，其中发病时间<2周的病例有47例（91眼），发病时间≥2周的病例有22例（44眼）。

1.2 方法

1.2.1 大剂量甲泼尼龙冲击治疗方案 所有患者入院后均详细询问病史，行详细眼科检查：最佳校正视力（best corrected vision acuity，BCVA）、裂隙灯检查、散瞳眼底检查、眼底照相、眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）以及光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）等。所有患者予以化验血常规、肝功能等指标，排除糖皮质激素应用禁忌证后给予大剂量甲泼尼龙（Pfizer Manufacturing Belgium NV，批号：N67641）冲击治疗：甲泼尼龙1 g加入500 mL生理盐水中静脉滴注，连续使用3 d后减量为甲泼尼龙500 mg加入500 mL生理盐水中静脉滴注，继续使用3 d，然后改为口服泼尼松片1 mg/（kg·d）继续治疗，每日晨起顿服，后根据患者视力、眼底、OCT等改善情况予以逐渐减量，至炎症完全消退后停药，一般口服泼尼松片维持治疗6～9个月。治疗中同时辅助口服胃黏膜剂、钙片、氯化钾等，避免激素相关副作用的发生，并定期予以复查血常规、肝功能等指标。比较分析治疗前及治疗3、7 d后患眼BCVA、眼底检查、OCT变化情况，部分患者予以复查FFA，并随访1年。

1.2.2 BCVA检测 采用Canon RK-F1全自动电脑验光仪检测患眼屈光度，予以插片及小孔镜检测，得出患眼BCVA，以小数记录法记录患眼BCVA，并转换为logMAR视力。

1.2.3 OCT检查 采用Carl Zeiss Cirrus HD-OCT对所有患眼行黄斑扫描，扫描方式：选择黄斑固视模式，行5-line Raster水平与垂直扫描及Macular Cube 512×128扫描，分析患眼黄斑中心凹区ILM-RPE视网膜厚度（μm），黄斑部视网膜容积（mm3）以及黄斑部视网膜平均容积厚度（μm）。

1.2.4 FFA检查 采用Zeiss VISUCAM 200眼底照相机对所有患者治疗前以及部分患者治疗后行FFA检查，记录患眼荧光素渗漏及积存情况。注意检查前排除造影相关禁忌症以及磺胺类药物过敏史。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.4统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，等级资料比较采用Wilcoxon符号秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后BCVA变化情况

治疗前，135患眼中：BCVA<0.1者28眼（20.7%），0.1～0.25者45眼（33.3%），0.3～0.5者42眼（31.1%），0.6～1.0者20眼（14.8%）。治疗3d后，视力≥0.6者有57眼（42.2%）；治疗7d后，有100眼（74.1%）视力明显提高（≥0.6）。其中有32眼（23.7%）视力提高缓慢，用药至第7天，BCVA仍<0.6，用药至第2周，BCVA方缓慢提高。3眼（2.2%）治疗无效（< 0.1），改用免疫抑制剂治疗。将BCVA转换为logMAR视力，与治疗前平均视力（0.72±0.50）相比，治疗3 d后视力（0.35±0.33）及治疗7d后视力（0.21±0.31）均明显提高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；与治疗3 d后相比，治疗7d后的视力亦明显提高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 治疗前后OCT变化情况

治疗前，所有患眼均表现为不同程度的视网膜神经上皮脱离，多为黄斑区视网膜下多个液性暗区、视网膜隆起、神经上皮弥漫水肿、椭圆体带反射信号不清（图1A）。甲泼尼龙冲击治疗3 d后，113眼（83.7%）黄斑区视网膜神经上皮脱离明显好转，视网膜下液性暗区明显减小（图1B）。治疗7 d后，100眼（74.1%）黄斑区视网膜下积液基本完全吸收。与治疗前相比，治疗3 d及7 d后平均黄斑中心凹区ILM-RPE视网膜厚度、黄斑部视网膜容积以及黄斑部视网膜平均容积厚度均明显下降，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；与治疗3 d后相比，治疗7 d后平均黄斑中心凹区ILM-RPE视网膜厚度、黄斑部视网膜容积以及黄斑部视网膜平均容积厚度均明显下降，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。

2.3 治疗前后FFA变化情况

治疗前，FFA图像显示：在动静脉期，视盘毛细血管扩张、边界模糊，脉络膜背景荧光模糊，后极部视网膜散在多发细小的点片状高荧光（图2A）；至动静脉晚期，细小点片状高荧光点逐渐增强并渗漏；至造影晚期，视网膜下间隙荧光素积存呈多湖状，视盘荧光素着染（图2B）。治疗7 d后视力改善明显的患眼点状荧光渗漏及晚期荧光素积存明显好转，至1个月后基本无明显渗漏，但常残留色素上皮改变所致的透见高荧光及遮挡低荧光（图2C、图2D）。

2.4 随访

所有患者随访1年，部分患者出现上消化道不适、失眠等不良反应，经相关对症处理后继续激素治疗，未出现严重激素相关不良反应。3例患者（6眼，4.4%）于治疗后半年内复发，再次予以甲泼尼龙冲击治疗，随访稳定。

3 讨论

VKH是我国常见的葡萄膜炎类型之一，多发于青壮年患者，常同时或先后累及双眼，致盲率高，对患者视功能影响极大。本研究69例患者中66例患者均双眼先后或同时发病，有3例男性患者为独眼患者。VKH发病前驱期常伴有全身多系统症状，如耳鸣、头痛、头晕等感冒症状，以及皮肤改变等，易漏诊或误诊为神经系统疾病，从而延误疾病的治疗[6-8]。我院眼科参照1999年美国葡萄膜炎学会修订的VKH诊断标准，结合患者病史、综合采用眼科检查如裂隙灯检查、散瞳眼底检查、OCT以及FFA等，大大降低了VKH的漏诊与误诊率，为VKH的早期治疗提供了帮助，极大地改善了患者的視功能预后。

VKH急性期主要病理学表现为弥漫性非坏死性肉芽肿性葡萄膜炎，脉络膜视网膜血管通透性增加、脉络膜视网膜循环障碍、视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）损伤以及血-视网膜屏障功能破坏等致脉络膜的炎性渗出液聚集在视网膜神经上皮下形成视网膜神经上皮浆液性脱离；同时脉络膜的炎症常可累及视盘使其充血水肿；黄斑部Henle纤维也易致炎性渗出液蓄积从而表现为黄斑水肿[9-11]。本研究135患眼中就诊时BCVA< 0.6的有115眼，占85.2%。所有患眼入院后OCT检查均显示不同程度视网膜神经上皮脱离，FFA检查显示典型的早期RPE水平点状多发高荧光、晚期多湖状视网膜下荧光积存以及视盘荧光素渗漏。

糖皮质激素具有强力抗炎、抗毒以及免疫抑制作用，可以大大降低毛细血管通透性、抑制新生血管形成、抑制血管内皮细胞和白细胞黏附分子的表达、抑制粒细胞和单核细胞在炎症部位的积聚，是治疗VKH的首选药物[12-16]。但是目前对于VKH糖皮质激素的治疗尚缺乏规范而统一的标准，对于激素使用种类的选择、剂量的确定、以及应用时间等尚存分歧[13，17-19]。甲泼尼龙是合成的中效糖皮质激素，与地塞米松、泼尼松等相比，具有起效快、作用时间长以及可以大剂量静滴使用等优点，且一般无水钠储溜以及药物体内蓄积等副作用。郑彦等[20]报道比较了大剂量甲泼尼龙冲击治疗与地塞米松治疗VKH的效果，长期随访患眼视力改善相差不大，但在视力提高的速度上甲泼尼龙明显优于地塞米松，OCT检查同时亦显示甲泼尼龙减轻炎性反应更快，黄斑形态恢复更快。同时，甲泼尼龙治疗引起的全身不良反应亦低于地塞米松。

我院参考国内外眼科学者的治疗经验，采用大剂量甲泼尼龙规范冲击治疗VKH。治疗7 d后74.1%患眼BCVA提高至0.6以上，OCT显示黄斑区视网膜下积液基本完全吸收；病程越长，炎症消退越慢、视功能恢复越慢，通常需治疗2周后视力方缓慢提高。有2例（3眼）病程超过6个月患者治疗无效，改为免疫抑制剂环磷酰胺治疗，炎症逐渐消退，但最终黄斑区RPE萎缩，BCVA仍< 0.1。随访1年，有3例患者（6眼，4.4%）于治疗后半年内复发，再次予以甲泼尼龙冲击治疗后随访稳定。所有患者未出现严重激素相关全身不良反应。

因此，VKH的诊治关键在于早期诊断、及时治疗。大剂量甲泼尼龙规范冲击治疗Vogt-小柳-原田病疗效确切、视功能恢复快、复发率低、不良反应少，是一种安全有效的治疗方法，能够大大改善VKH患者的视功能，避免炎症迁延不愈以及永久性视功能损伤等。且发病时间越短，治疗效果越好。

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