化疗药在脑膜瘤治疗中的进展研究

匡健+荆国杰

【摘要】目的：随着对脑膜瘤发生的相关分子机制进一步的研究，激素及生长因子在脑膜瘤发生和发展中扮演者一定的角色，已有溴隐亭、枸橼酸他莫昔芬、米非司酮、曲匹地尔、羟基脲和干扰素α等药物用来治疗脑膜瘤。激素水平也从一定方面能够预测脑膜瘤的预后。由于新的放疗设备及药物的出现，为脑膜瘤治疗提供了更安全有效的治疗方法，靶向药物治疗是近些年脑膜瘤药物治疗的新方向，包括：组蛋白去乙酰化酶/血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子受体等。将来，药物治疗可能作为复发性，侵袭性，无法手术的脑膜瘤的一种替代治疗方案。

【关键词】脑膜瘤；化疗；研究进展

【中图分类号】R739.41 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）06-0-01

脑膜瘤为起源于脑蛛网膜粒细胞的中枢神经系统常见肿瘤，占颅脑肿瘤的13%～26%，发病率仅次于脑胶质瘤，为13/10万，其中以女性多见。目前关于clinical trials数据库中登记的正在进行的关于脑膜瘤的II期和III期药物试验接近80项。据相关文献报道，对脑膜瘤有效的药物主要包括：溴隐亭、枸橼酸他莫昔芬、米非司酮、曲匹地尔、羟基脲和干扰素α等。新的联合化疗方案和新型生物制剂对抑制脑膜瘤进展也有一定疗效。靶向药物治疗是近些年脑膜瘤药物治疗的新进展，包括：组蛋白去乙酰化酶/血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子受体等。将来，药物治疗可能作为复发性，侵袭性，无法手术的脑膜瘤的一种替代治疗方案。

激素水平被认为是脑膜瘤危险因素之一，接受激素替代治疗的病例以及关于激素受体在肿瘤中的研究进一步表明了激素可能在脑膜瘤的发展中起重要作用。流行病学（女性优势）和生化证据（脑膜瘤的70%是孕酮受体阳性；30%是雌激素受体阳性）表明脑膜瘤生长可能是激素依赖性的，并且在脑膜瘤中鉴定的受体有性激素、生长因子、生长激素、干扰素等。本文就目前脑膜瘤的化疗展开论述：

1.雌激素受体（ER）拮抗剂

雌激素受体在脑膜瘤中的作用和利用价值在此前被广泛研究。一项给予难治性脑膜瘤患者以雌激素受体拮抗剂他莫昔芬治疗的研究显示，该药物仅对少数患者起作用，且疗效不明显。因此，雌激素受体可能不是脑膜瘤的理想治疗靶点，因为在肿瘤细胞表面，其表达量非常少，而且雌激素拮抗药物的应用并没有使脑膜瘤患者明显受益。相似研究表明，在相对短的暴露期（<10年），他莫昔芬的促肿瘤效应与任何雌激素模拟效应无关。在此研究中，药物对肿瘤的作用时间相对短暂，在他莫昔芬中断后有6年的时间，患者没有任何神经症状，但这也可能是由于脑膜瘤的缓慢发展的原因。随着越来越多的脑膜瘤的被诊断，他莫昔芬目前仍被应用于脑膜瘤的临床治疗中。对于长期服用他莫昔芬的患者，该药的长期临床疗效仍有待进一步证实。

2.孕激素受体（PR）拮抗剂

早年有研究显示孕激素受体（ PR）虽仅存在于少部分脑膜瘤细胞中，但其阳性是提示预

后良好的可靠因素。PR的表达水平与脑膜瘤级别、复发率、细胞有丝分裂指数呈明显负相关。但也有学者发现，PR阳性与脑膜瘤高发生率有关，尤其是男性患者。该发现提示PR拮抗剂可作为恶性脑膜瘤的治疗药物进行开发。然而，PR拮抗剂米非司酮（ RU-486）的临床应用并未带来更好的治疗效果。这可能是因为随着脑膜瘤恶性程度和增殖指数的提高，其PR表达量减少所致。基于脑膜瘤中黄体酮受体高表达，据此有学者指出少量表达的孕激素受体也可能提示患者存在较好的预后。

米非司酮作为抗孕激素药在临床研究中证明对肿瘤细胞有适度的活性。在一项前瞻性的多中心随机安慰剂对照的III期试验中，合格患者被随机分配并接受米非司酮或安慰剂2年。通过连续随访来评估药物的疗效和毒性，对所有患者评估治疗失败时间和总体生存率。研究发现，164名符合条件的患者中的24名患者（30%）能够完成了2年的米非司酮治疗，无疾病进展，不良反应或其他停药原因。而安慰剂组中28名患者（33%）完成了2年的研究。在无病生存或总生存方面，两者之间没有统计学差异。该研究表明米非司酮的长期给药效果良好，但对不可切除的脑膜瘤患者可能并无影响。

3.生长激素（GH）受体拮抗剂

研究表明，在众多的肿瘤当中，如：乳腺癌、星型细胞瘤、神经纤维瘤中都存在着GH受体的表达，且与肿瘤的发展有关。国外有研究提示：在所有脑膜瘤当中都可检验出 GHRmRNA。从垂体前叶分泌的生长激素刺激肝脏和许多其他组织中的促生长因子（IGF-1）的合成。GH的直接作用和IGF-1的间接作用组合产生与正常生长相关的变化。在至少20年的基础和临床研究中，GH / IGF-I轴也被证明在调节脑膜瘤生长中是非常重要的。聚乙二醇化GH类似物培维索孟，作为GH受体的竞争性抑制剂，已被证明能够抑制裸鼠脑膜瘤移植瘤的生长。通过使用GH受体拮抗剂培维索孟阻断GH受体，显着降低许多原发性脑膜瘤培养物的生长速率，而且在体外培养给予IGF-1时，显着增加原代培养物生长速率。在体内肿瘤模型中，GH / IGF-1轴的下调显着降低脑膜瘤生长，并且在一些情况下引起肿瘤的消退。而肿瘤中IGF-II的浓度没有因培维索孟治疗而改变，并且肿瘤没有产生自分泌IGF-I，故抗肿瘤效应的机制很可能是宿主组织循环和/或周围的IGF-I的减少。所以肿瘤上的GH受体的直接阻断也可能有助于抑制作用。但也有学者认为GHR在脑膜瘤中的表达是很低的，且在脑膜瘤的增殖中并无重要的作用。通过体内脑膜瘤模型来评估GH受体阻断的治疗功效仍需要被进一步研究。

4.血小板源性生长因子

目前已知的关于脑膜瘤的分子发病机理和促进脑膜瘤生长的关键分子包括血小板源性生长因子（PDGF），表皮生长因子（EGF）和血管内皮生长因子（VEGF）及其受体和信号转导途径（即Ras /丝裂原活化蛋白激酶，磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt和磷脂酶C-g1-蛋白激酶C途径），但是它们的相对意义很大程度上都仍然是未知的，对于腦膜瘤靶向治疗的最重要的分子靶点仍然在探索之中。

血小板源性生长因子（ platelet-derived growth factor receptors，PDGF）是一种碱性蛋白质，是正常发育和癌症细胞中增殖的规范驱动因子。研究发现，PDGF在所有组织学等级的大多数脑膜瘤表达PDGF配体AA和BB以及PDGF-β受体，在非典型和恶性脑膜瘤中的表达水平高于在良性脑膜瘤中的表达水平，体外试验表明自分泌PDGF环支持脑膜瘤细胞的生长和维持，这也是支持在脑膜瘤患者中使用PDGF抑制剂的证据。

5.血管内皮生长因子（VEGF）

肿瘤获得足够的血供是其生长的必要条件，当瘤细胞数超过106个，而瘤体直径超过 2～3 mm时，供瘤血管的生成就成为肿瘤进一步生长发展的必要条件。VEGF为血小板生长因子家族成员之一，EGF和其受体Flt1（VEGFR1）和Flk1（VEGFR2）的表达能够影响肿瘤进展，通过促進内皮细胞的增殖和血管的生成，增加肿瘤供血血管通透性和脑水肿。VEGF 受体在不同级别的脑膜瘤中其表达水平有明显的统计学差异，而同一级别不同亚型中表达水平差异无统计学意义，VEGF表达随着肿瘤等级的增加而增加。Puchner等发现脑膜瘤患者应用贝伐单抗15个月后，其平均肿瘤体积减小约22%，而 VEGF /VEGFR抑制剂亦能减轻瘤周水肿，进而降低病死率。

6.表皮生长因子（TGF）

表皮生长因子受体（EGFR）在超过60%的脑膜瘤中过表达。EGF和TGF-α活化这些受体并能够在体外刺激脑膜瘤生长，通过自分泌/旁分泌刺激激活人脑膜瘤中的EGFR可能有助于其增殖。脑膜瘤中增加的TGF-α免疫反应性与脑膜瘤的侵袭性生长相关。北美脑肿瘤协会（NABTC）使用吉非替尼或厄洛替尼对复发性脑膜瘤中进行研究，EGFR抑制剂似乎对复发性脑膜瘤没有显着活性。目前关于EGFR-指导的单克隆抗体如西妥昔单抗或帕尼单抗在脑膜瘤的治疗中的数据还知之甚少。

7.多巴胺（DA）能激动剂

多巴胺受体普遍存在于在中枢神经系统中，共有五种亚型（DA1至DA5）。DA1和DA5受体的激活刺激酶腺苷酸环化酶并增加cAMP的细胞内水平，而D2，D3和D4受体的激活能够抑制该酶并降低细胞内cAMP浓度。多巴胺D2受体激活后通过调节有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和/或细胞外信号调节激酶（ERK）途径参与细胞的生长代谢，分化和凋亡。该受体的激活与抗增殖效应直接相关。在大鼠脑垂体肿瘤细胞的研究中，多巴胺激动剂已显示出抗增殖作用，通过激活D2受体诱导细胞死亡和细胞凋亡。多巴胺及其激动剂溴隐亭（对D2受体的主要作用），阿朴吗啡（D1和D2）和SKF-38393（D1激动剂）在体外培养中对显着降低脑膜瘤细胞增殖速率。脑膜瘤细胞与溴隐亭诱导细胞增殖的剂量存在依赖性抑制。最近，Castelo-Branco等人报道了患有复发性脑膜瘤的患者对用卡麦角林（主要通过D2受体起作用的多巴胺激动剂）的治疗反应良好，在治疗后11年没有压迫症状或肿瘤大小增加，表明脑膜瘤细胞增殖可能在一定程度上受多巴胺控制。

总结与展望

脑膜瘤自身所具有的侵袭性，使得目前对脑膜瘤的治疗效果欠佳。脑膜瘤的复发机制显然是多因素共同作用的结果。随着神经影像学技术的不断发展和脑膜瘤特异性标志物的发现，越来越多的脑膜瘤被诊断，虽然关于脑膜瘤侵袭与复发的相关分子作用机制渐趋明朗，但仍有许多的相关分子相关机制作用不明。寻找特异性的分子靶标进行特异性治疗均需要进一步深入研究下去。基于最新研究提示的预后因素，如染色体变异， 基因突变、缺失或扩增以及细胞信号转导通路的异常调节等，寻找新的靶向治疗方法迫在眉睫。针对多种相关生长因子受体的分子靶向治疗在脑膜瘤现代治疗领域有着广阔的前景， 也应引起足够的重视。

随着对脑膜瘤发生和发展分子机制认识的不断深入，有可能发现其演进过程中起关键调控作用的新靶点 ， 从而为特异性治疗带来新希望。

作者简介：匡健（1994年3月）男，汉族，湖北，硕士研究生，研究方向，脑血管病，脑肿瘤。

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