瑞他莫林的合成研究*

吴毅武，朱称水，江 婵，翟 睿

(1 广州市恒诺康医药科技有限公司，广东广州 510535； 2 广东环境保护工程职业学院，广东佛山 528216)



瑞他莫林的合成研究*

吴毅武1，朱称水2，江 婵2，翟 睿1

(1 广州市恒诺康医药科技有限公司，广东广州 510535； 2 广东环境保护工程职业学院，广东佛山 528216)

以托品醇为原料，经过磺酰基化得到TRP-MS，乙基磺原酸钾取代后得到中间体TRP-XAN，水解后产物TRP-THI与截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯(PLM-TS)缩合反应得到抗菌药物瑞他莫林，总收率91.2%。该合成工艺绿色环保、安全，操作简便，成本低，适合规模生产。

瑞他莫林，托品醇，缩合反应，合成

瑞他莫林(Retapamulin)，{(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-2-(exo-8-甲基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-巯基)乙酸-1-氧-4，6，9，10-四甲基-5-羟基-6-乙烯基-3a，9-正丙基-环戊烷并环辛烷-8-基酯}，是由葛兰素史克公司开发的首个局部人用截短侧耳素类抗生素，于2007年4月被美国FDA批准上市，主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎，且适用人群广泛[1-3]。

已报道瑞他莫林的合成方法主要分为两类：第一类是以截短侧耳素为原料，通过磺酰化制得截短侧耳素-22-甲磺酸酯，同时托品醇(TRP)经过一系列取代、水解反应得到托品硫醇(TRP-THI)，托品硫醇与截短侧耳素-22-甲磺酸酯反应得到瑞他莫林[4-5]；第二类则是以托品醇为原料磺酰化得到托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，另截短侧耳素通过取代水解等反应得到巯基截短侧耳素(PLM-THI)，二者通过亲核取代反应生成目标产物瑞他莫林[6]。上述两类方法均由于反应时间长，产品难以纯化以及中间体稳定性导致质量不稳定等因素难以用于规模工业生产。

本课题组对以上合成方法进行分析与改进，以对甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯与截短侧耳素进行缩合得到截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯(PLM-TS)，并与托品硫醇(TRP-THI)进行亲核取代反应得到瑞他莫林(RTa)，合成工艺路线见图1。该方法操作简便、对环境友好，同时各步中间体纯度与质量易于控制，适合于瑞他莫林的工业化生产。

图1 瑞他莫林(RTa)的合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

IKA磁力搅拌器；IKA旋蒸蒸发仪；burker 400MHz核磁共振；梅特勒FE20K台式pH计；ZF-1型三用紫外分析仪；青岛海洋GF254薄层分析硅胶板。

采购自市售分析纯试剂；纯水自制。

1.2 合成

(1)截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯(PLM-TS)的制备

将起始原料截短侧耳素(189.25g，0.50mol)与对甲苯磺酰氯(104.86g，0.55mol)溶解在946mL二氯甲烷中，冰水浴至10℃以下，逐滴加入三乙胺溶液(55.65g溶解于55mL二氯甲烷)，滴加完毕后继续在10℃以下反应2h。反应液先后用去离子水、饱和食盐水萃取，得到的有机相减压蒸出二氯甲烷得到粗产品，最后通过无水乙醇重结晶得到高纯度目标产物PLM-TS(253.03g，产率95.0%)。1H NMR (400MHz，CDCl3)：0.62(d，J=7.0Hz，3H)，0.87(d，J=7.0Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.40(s，3H)，2.45(s，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，5H)，3.34(d，J=6.5Hz，1H)，4.48(s，2H)，5.19(dd，J=17.4，1.5Hz，1H)，5.33(dd，J=10.1，1.4Hz，1H)，5.76(d，J=8.5，1H)，6.41(dd，J=17.4，11.0Hz，1H)，7.35(d，J=8.0，2H)，7.81(d，J=8.3，2H)；ESI-MS(m/z)：555.5[M+H]+。

(2)托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)的制备

称取托品醇200.0g(1.42mol)，三乙胺158.1g(1.56mol)溶于1000mL二氯甲烷溶液中，降温至-10℃～0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯溶液(178.9g溶解于200mL二氯甲烷)，滴加完毕后，保持此温度继续反应2h，TLC监测反应完全后，加入10%的碳酸钾溶液300mL淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂，用正己烷重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP-MS 243.20g，收率78.1%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.90～2.10(m，6H)，2.23(dt，J=4.4，8.3Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.98(s，3H)，3.16(brs，2H)，4.93(t，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，5H)，3.34(d，J=5.1Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：220.1[M+H]+。

(3)托品醇乙基磺原酸酯硫酸盐(TRP-XAN)的制备

称取TRP-MS 219.30g(1mol)，溶于658mL水中，称取乙基磺原酸钾 208.40g (1.30mol)，溶于 61.20mL水中，室温25℃±5℃，将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2h后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于500mL二氯甲烷溶液中，用200mL 5% 的氢氧化钠溶液洗涤，分出有机相旋干，加入无水乙醇溶解，向无水乙醇溶液中滴加浓硫酸调 pH值至6～7，析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的硫酸盐(TRP-XAN)294.00g，收率85.6%。1H NMR(400MHz，DMSO)：1.37(t，J=7.1Hz，3H)，1.98(m，4H)，2.14(s，4H)，2.56(brs，3H)，3.74(brs，2H)，3.94(ddd，J=5.6，12.1，17.9Hz，1H)，4.62(q，J=7.1Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：246.1[M+H]+。

(4)巯基托品醇盐(TRP-THI)的制备

称取TRP-XAN 250.00g(0.73mol)溶于1250mL无水乙醇中，加入氢氧化钠固体87.6g(2.19mol)，在40℃下进行水解反应，1h后TLC监测反应完全，滴加硫酸调pH值至1～2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用无水乙醇进行重结晶得到巯基托品醇的硫酸盐(TRP-THI)142.20g，收率76.3%。1H NMR(400MHz，DMSO)：1.80～2.05(m，4H)，2.06～2.25(s，4H)，2.58(brs，3H)，3.21(dq，J=5.7，12.3Hz，1H)，3.78(brs，2H)；ESI-MS(m/z)：158.0[M+H]+。

(5)瑞他莫林(RTa)的合成

称取TRP-THI 120.50g(0.47mol)，碳酸钾196.26g(1.42mol)，PLM-TS 275.40g(0.52mol)溶于600mL丙酮中，在45℃下反应20h，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯500mL和300mL水，用10%盐酸调pH值至6～7，分出有机相，再用1%的盐酸萃取有机相，水相用10%氢氧化钠溶液调pH值至9～10，乙酸乙酯(300mL)萃取三次，旋干乙酸乙酯，用无水乙醇重结晶得到最终产物瑞他莫林212.44g，收率87.3%。mp：133℃～134℃(文献[7]mp：127℃～129℃)。纯度99.88%[HPLC归一化法：色谱柱Waters Xbridge C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相乙腈：0.05mol/L磷酸氢二钾溶液(60∶40)；检测波长210nm；柱温30℃；流速1mL/min]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.73(d，J=7.0Hz，3H)，0.87(d，J=7.0Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.46(s，3H)，2.30(s，3H)，1.37～1.82(m，16H)，2.04～2.39(m，7H)，3.00(m，1H)，3.12(d，J=3.2，2H)，3.18(m，2H)，3.36(dd，J=10.6，6.6Hz，1H)，5.20(dd，J=17.4，1.5Hz，1H)，5.33(dt，J=14.2，7.1Hz，1H)，5.75(d，J=8.5，1H)，6.46(dd，J=17.4，11.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：518[M+H]+。

2 结果与讨论

在最后一步瑞他莫林(RTa)的合成中，反应温度、反应时间的控制对产率有较大的影响。运用正交试验法对其探索，反应温度在35℃、40℃、45℃之间测试，反应时间分别选择12h、20h、24h，实验结果表明，该反应在45℃的温度下反应20h得到最佳产率。

3 结论

一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM-TS，另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP-MS，TRP-MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP-XAN，TRP-XAN在乙醇氢氧化钠溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP-THI，两个片断TRP-THI与PLM-TS在碱性条件下进行缩合反应得到最终产物瑞他莫林。该合成方法简便、对环境友好、易于控制各步中间体质量，适合于工业化生产。

[1] Champney WS，Rodgers WK. Retapamulin inhibition of translation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylo-coccus aureus cells [J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51(9)：3385-3387.

[2] 叶立.治疗疱疹病毒的新药-瑞他莫林 (Retapamulin) [J].天津药学，2008，20(6)：75-76.

[3] Shawar R，Scangarella-Oman N，MaryBeth Dalessandro，et al.Topical retapamulin in the management of infected traumaticskin lesions[J]. Ther Clin Risk Manag.，2009，5(1)：41-49.

[4] Breen G F，Forth M A，Kopelman S S H，et al. Novel Process，salts，compositions and use：WO，2005023527[P]. 2004-08-03.

[5] 黄火明，郝群，李洪雁，等.瑞他莫林的合成[J].中国医药工业杂志，2014，45(12)：1101-1103.

[6] 王力强，冯文化，张越.截短侧耳素类抗生素Retapamulin的合成工艺改进[J]. 合成化学，2011，19(4)：554-556.

[7] 肖立，赵传猛，张春桃，等.瑞他妙林的合成[J].中国医药工业杂志，2012，43(8)：641-643.

Study on the Synthesis of Retapamulin

WU Yi-wu1，ZHU Cheng-shui2，JIANG Chan2，ZHAI Rui1

(1 Guangzhou Henovcom Bioscience Co.Ltd.，Guangzhou 510535，Guangdong，China；2 Guangdong Vacational College of Environmental Protection Engineering，Foshan 528216，Guangdong，China)

Retapamulin was synthesized in a total yield of 91.2% by sulfonylation of tropic alcohol to get TRP-MS.Then TRP-MS was reacted with ethyl sulfonic acid potassium to obtain TRP-XAN. After hydrolysis，the TRP-THI was condensed with PLM-TS to prepare retapamulin.The process is environmentally friendly，safe，easy to operate，and also with low cost，and is suitable for scale production.

retapamulin，tropic alcohol，condensation，synthesis

广东省高职教育品牌专业建设项目(项目编号：2016gzpp036)；佛山市科技创新项目计划资助(项目编号：2016AG100522)

朱称水，硕士研究生，工程师，主要研究方向为环保合成工艺开发；E-mail：zhuchengshui@126.com；Tel：13823401101

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