米曲菌胰酶片改善早期慢性胰腺炎相关症状评分的临床研究

马师洋, 李 晶, 张 莉, 宋亚华

1.西安交通大学第二附属医院消化科,陕西 西安 710004; 2.陕西省肿瘤医院内科

米曲菌胰酶片改善早期慢性胰腺炎相关症状评分的临床研究

马师洋1, 李 晶2, 张 莉1, 宋亚华1

1.西安交通大学第二附属医院消化科,陕西 西安 710004; 2.陕西省肿瘤医院内科

目的 观察米曲菌胰酶片改善早期慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)患者消化不良症状的疗效。方法 收集2014年12月-2016年8月出现消化不良症状的早期CP患者共48例,随机分为治疗组与对照组各24例，对照组仅常规调整饮食与生活习惯，治疗组在对照组基础上加用米曲菌胰酶片治疗2周，对比观察两组治疗前后腹痛、食欲不振、腹胀或腹部不适症状积分变化及疗效。结果 治疗组治疗前后症状总积分下降值与对照组比较，差异有统计学意义(t=5.602,P=0.001)；治疗组总有效率为91.6%，对照组总有效率为50.0%，治疗组疗效明显优于对照组(χ2=6.567，P=0.01)，治疗组未发现药物相关不良反应。结论 米曲菌胰酶片可以有效缓解早期CP患者消化不良症状。

慢性胰腺炎;消化不良;米曲菌胰酶片

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是一种胰腺实质反复发作炎症，导致胰腺纤维化形成和渐进性结构功能损毁的疾病。临床早期典型表现为慢性腹痛、反复发作的胰腺炎，进展期表现为胰腺外分泌和内分泌功能逐渐丧失如消化不良和糖尿病，并且出现并发症[1]。虽然CP是良性经过，但病程长、危害大，严重影响患者生存质量。

随着超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)的应用与普及，多数早期CP患者可以凭借EUS图像被识别，这为早期干预治疗从而防止疾病进展提供了宝贵的机会[2]。在内科保守治疗措施中，除改变生活方式、要素饮食、去除病因外，也包括早期CP患者症状的改善。部分患者在病程早期发生轻度的腹痛、腹胀、食欲不振等消化不良症状，而补充胰酶可能改善患者临床症状[3]。本研究通过随机对照试验，观察早期CP患者口服米曲菌胰酶片治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收治西安交通大学第二附属医院2014年12月-2016年8月诊断早期CP且合并上消化道症状的患者48例，将48例患者随机分为治疗组及对照组各24例进行治疗观察。治疗组男14例，女10例，年龄(61.3±9.7)岁(55～75岁)，对照组男13 例，女11例，年龄(57.1±11.2)岁(48～71岁)，两组患者性别构成差异无统计学意义(χ2=2.38,P=0.364)，年龄差异无统计学意义(t=6.32,P=0.364)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)年龄为18～75岁，EUS下图像符合早期CP表现[4]；(2)存在上消化道症状，时间>3个月。排除标准：(1)年龄<18岁或>75岁。(2)肝功能(丙氨酸氨基转移酶、总胆红素超过正常值上限1.5倍)、肾功能异常或存在消化系统恶性肿瘤者。(3)患有神经、精神等疾病不能配合研究，有严重的心肺疾病者。(4)近2周内服用过消化酶类药物。(5)对米曲菌胰酶片过敏或有使用禁忌证。试验方案经过西安交通大学医学院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

1.3 试验用药 米曲菌胰酶片(大昌洋行有限公司提供)是由米曲菌提取物24 mg(纤维酶70 FIP单位，蛋白酶10 FIP单位，淀粉酶170 FIP单位)、胰酶220 mg(脂肪酶7 400 EUR-PH单位，蛋白酶420 EUR-PH 单位，淀粉酶7 000 EUR-PH单位)和赋形剂构成。

1.4 治疗方案 研究采用随机对照临床研究设计方案。入选病例签署知情同意书，两组患者均戒烟戒酒，调整饮食结构、避免高脂饮食。治疗组患者服用米曲菌胰酶片2粒，3次/d，餐后立即服用，治疗时间为2周；对照组不服用任何药物，常规调整饮食及生活习惯，观察2周。

1.5 疗效判定 分别于研究的第1、7、14天评估患者消化不良症状，包括食欲不振、腹胀、嗳气、腹痛、腹泻、上腹部烧灼感和便秘症状的积分情况。症状严重程度评估计分标准：0分：无症状；1分：经提醒方能回忆起有症状出现；2分：有症状主诉，但不影响日常生活；3分：症状影响日常生活。症状出现频率按1周内相应症状出现的天数计。1周内各症状积分等于症状严重程度计分与症状出现频率计分之积。1周内总症状积分等于各症状积分之和[5]。

疗效评估：计算治疗1周及2周后总症状积分下降幅度及治疗2周时的总有效率。总症状积分下降100%(症状消失)为治愈，下降75%～100%(含75%)为显效，下降50%～75%(含50%)为有效，下降25%～50%(含25%)为改善，下降<25%为无效，治疗后总症状积分上升为恶化。总有效率=(治愈+显效+有效)/总病例数×100%[5]。同时记录药物相关的不良反应。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行分析，有效率组间比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验或配对资料t检验，等级资料比较采用Willcoxon秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EUS下表现 两组患者EUS下均存在早期CP表现(见图1)，胰腺声像特征的构成在两组间差异无统计学意义(χ2=1.29,P=0.254，见表1)。其中以强回声灶(31/48)与小叶化伴蜂窝状改变(20/48)较多见。

2.2 症状积分及疗效比较 治疗组症状总积分下降幅度在第7天(3.78±0.43vs1.07±0.86,t=3.423,P=0.002)及第14天(9.36±4.79vs3.06±2.86,t=5.602,P=0.001)均显著高于对照组。治疗14 d后，治疗组临床疗效优于对照组(Z=-2.81,P=0.005)，总有效率显著高于对照组(91.6%vs50.0%,χ2=6.567,P=0.01)。治疗组患者未出现药物相关不良反应。

图1 EUS下早期CP表现 A: 强回声条带无声影; B: 小叶化伴蜂窝状改变; C: 强回声灶无声影伴胰管壁高回声

Fig 1 The appearances of early stage CP under EUS A: hyperechoic strands in the pancreas head; B: lobularity with honeycombing at pancreas body; C: hyperechoic foci without shadowing and hyperechoic main pancreatic duct margin

表1 两组患者EUS下胰腺特征

Tab 1 The pancreas features under EUS in two groups

例数小叶化伴蜂窝状改变小叶化不伴蜂窝状改变强回声灶无声影强回声条带扩张的侧枝胰管主胰管壁强回声治疗组2411716425对照组249615547

3 讨论

近年来早期CP的定义与诊断标准不断完善，因其出现在失代偿期之前，症状不典型，除上腹痛外也常伴有食欲不振、腹胀、嗳气、腹痛、腹泻、上腹部烧灼感、便秘等症状，常被误诊为功能性消化不良、慢性胃炎或胆囊炎等症状近似的疾病，导致临床治疗效果并不理想，因此无法仅通过症状来判断。随着EUS的普及，使用高清晰EUS往往能够发现早期CP的细微特征，以此为基础总结出的诊断标准有相对较高的敏感性与特异性。本研究正是采用EUS来识别早期患者观察药物干预的效果。

早期CP的发生可能有三种途径，包括：慢性钙化性胰腺炎、慢性梗阻性胰腺炎、慢性炎症性胰腺炎。三者可以单独进展也可以相互交叉，但腺泡、腺管损伤与炎症均直接影响胰液的分泌与组成[6]。胰液含有淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶与水解酶等17种消化酶，是人类机体消化酶的重要成分，胰酶分泌不足使患者的营养消化吸收不良，体内必需氨基酸、脂肪酸、微量营养物与脂溶性微生物等水平降低，并由此导致骨质疏松、免疫力下降等表现，出现消化不良的临床症状，影响患者的生活质量[7]。因此，CP失代偿期的内科保守治疗方案要求补充足量胰酶，嘱患者戒烟、酒，必要时服用止痛药物等。但在代偿期或过渡期补充胰酶治疗能否使患者获益尚有争议[8]，如Waljee等[9]的研究支持在早期CP患者中使用胰酶能够有效改善症状，但Brown等[10]进行的前瞻性安慰剂对照多中心研究显示胰酶制剂对CP所致疼痛的减轻效果不明显。分析疗效的差异可能与两方面因素有关：首先，选择不同的胰酶制剂可能影响治疗效果，目前不同的胰酶制剂中蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等各成分含量有差异；其次，患者的选择标准不同，如果纳入的患者分期较晚，合并胰管不规则扩张与结石等情况将影响症状评分，患者一旦发生脂肪泻，则外源性胰酶便不能抑制胰酶分泌，对于腹泻与止痛的缓解也不明显，而早期患者的疗效可能更好。本研究结果显示：使用米曲菌胰酶片能够明显缓解早期CP患者的消化不良症状，如腹胀、食欲不振、腹痛或不适，在使用1周及2周后症状总积分均明显下降，在治疗2周时总有效率为91.6%，与对照组比较，差异有统计学意义，且治疗组无明显不良反应，这些数据均证实在CP的早期阶段，使用米曲菌胰酶片能够取得良好的治疗作用，这可能与其具有消化酶活性高、含量丰富、合理释放等多种优点有关。

本研究所用的米曲菌胰酶片是包含高稳定活性的米曲菌酶与胰酶的多种酶复方制剂，在制作工艺上采用pH值敏感的复合包衣技术，具有较强的胃内稳定性，发挥胃内分解蛋白质、淀粉、纤维素的作用[11]，促进胃排空，改善嗳气、早饱、上腹不适等不适。胰酶在肠道释放，继续酶解糖类、脂肪、蛋白质等物质，从而改善腹胀、腹泻等肠源性消化不良症状。以往的研究已经证实米曲菌胰酶片治疗功能性消化不良具有十分确切的效果[12]，但尚无该药物应用于早期CP患者的研究，因此本研究填补了相关空白。受到样本量与研究设计限制，本研究未能进一步观察米曲菌胰酶片治疗后胰腺炎症指标的转归、EUS下图像的变化、疾病进展时间等指标，也未能探讨米曲菌胰酶与质子泵抑制剂等药物联合治疗的效果，在今后的研究中可以进一步深入分析。

总之，我们的初步研究结果显示在EUS诊断的早期CP患者中，米曲菌胰酶片显示出良好的治疗效果与安全性，适合应用于临床。

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(责任编辑：马 军)

Efficacy of Oryz-aspergillus enzyme in patients with early stage of chronic pancreatitis

MA Shiyang1, LI Jing2, ZHANG Li1, SONG Yahua1

1.Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004; 2.Department of Internal Medicine, Shaanxi Tumor Hospital, China

Objective To evaluate the clinical curative effect of Oryz-aspergillus enzyme in treatment of dyspepsia in early stage of chronic pancreatitis (CP) patients. Methods From Dec. 2014 to Aug. 2016, 48 cases of early CP-induced dyspepsia were randomly divided into treatment group and control group, 24 cases in each group. The treatment group was treated with routine treatment based on the use of Oryz-aspergillus enzyme, while the control group was treated by adjustment of diet and lifestyle. The curative effects in both groups were observed. Results The total score of dyspeptic symptoms decreased significantly in treatment group before and after the treatment (t=5.602,P=0.001). The total effective rate in the treatment group was 91.6%, and the rate was 50.0% in control group. Curative effect in treatment group was more obvious than that of control group (χ2=6.567,P=0.01). No adverse reaction was observed. Conclusion Oryz-aspergillus enzyme is effective and safe in the treatment of early CP-induced dyspepsia.

Chronic pancreatitis; Dyspepsia; Oryz-aspergillus enzyme

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.011

国家星火计划项目(2011GAB50001)

马师洋，博士，主治医师，研究方向：内镜下诊疗。E-mail：shiyangma@163.com

R576

A

1006-5709(2017)07-0758-03

2017-03-10