调强放疗联合替莫唑胺治疗WHO Ⅲ级胶质瘤的临床观察

C王岚　巩传凤

【摘要】 目的 观察调强放疗联合替莫唑胺及单纯适形放疗治疗世界卫生组织（WHO）Ⅲ级胶质瘤的近期疗效和1年， 3年及5年生存率。方法 62例WHO Ⅲ级胶质瘤患者， 随机分为调强放疗联合替莫唑胺组和适形放疗组， 各31例。调强放疗联合替莫唑胺组采用6MV-X线， 总剂量60 Gy， 放疗同时口服替莫唑胺（TMZ）75 mg/（m2·d）， 放疗结束后1个月再接受TMZ化疗6个疗程。适形放疗组采用适形照射方法， 6MV-X线， 总剂量60 Gy。比较两组患者近期疗效和1年， 3年及5年生存率。结果 调强放疗联合替莫唑胺组总有效率为74.2%， 高于适形放疗组的41.9%， 差异有统计学意义（P<0.05）。调强放疗联合替莫唑胺组及适形放疗组1、3、5年生存率分别为87.1%、54.8%、32.3%， 高于适形放疗组的61.3%、19.4%、9.7%， 差异有统计学意义（P<0.05）。结论 调强放疗联合替莫唑胺能提高WHO Ⅲ 级胶质瘤患者局部控制率， 延长复发时间， 并可提高患者的生存率。

【关键词】 胶质瘤；调强放疗；替莫唑胺

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.19.072

脑胶质瘤是起源于脑部神经胶质细胞最为常见的颅内肿瘤， 占原发性中枢神经系统肿瘤的43%～50%[1]。手术是主要的治疗手段， 对于WHO Ⅰ～Ⅱ级低级别的神经胶质瘤患者， 手术效果好。但WHO Ⅲ级胶质瘤包括间变性星形细胞瘤（AA）、间变性少突胶质细胞瘤（AO）、间变性少突星形细胞瘤（AOA）， 恶性程度高， 经常是浸润性生长， 而且多处于脑部的重要结构， 通常手术无法做到真正的彻底切除。术后同步化疗能提高WHO Ⅲ级胶质瘤的局控率和患者生存率[2]。本研究应用调强放疗联合替莫唑胺治疗WHO Ⅲ级胶质瘤31例且与单纯适形放疗31例进行回顾性对比研究， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院放疗科2006年8月～2011年11月

收治的WHO Ⅲ级胶质瘤患者62例， 随机分为调强放疗联合替莫唑胺组和适形放疗组， 各31例。入选标准： ①经手术肉眼全切， 或部分切除肿瘤者； ②术后病理诊断为WHO Ⅲ级胶质瘤；③KPS评分≥60分； ④年龄18～60岁；⑤无明显放化疗禁忌证；⑥完成全程治疗且资料基本完整。

1. 2 方法

1. 2. 1 适形放疗组（F组）给予常规针对WHO Ⅲ级胶质瘤的治疗方法进行适形放射治疗， 单次剂量2 Gy， 总剂量60 Gy。

1. 2. 2 调强放疗联合替莫唑胺组（F+T组）给予常规针对WHO Ⅲ级胶质瘤的治疗方法进行调强放射治疗， 单次剂量

2 Gy， 总剂量60 Gy。放疗同时口服替莫唑胺75 mg/（m2·d）。放化同步治疗结束后1个月再给予替莫唑胺单药化疗6个疗程，

首程剂量150 mg/（m2·d）， 连服5 d， 空腹口服， 1个疗程位28 d。治疗过程中定期复查血常规， 如果中性粒细胞数≥1.5×109/L，

血小板计数≥100×109/L， 下周期计量可增加为200 mg/（m2·d）。

在任何治疗时间中， 若绝对中性粒细胞值≤1.5×109/L， 血小板计数≤100×109/L 则下一周期的计量将减少50 mg/（m2·d）， 但最低>100 mg/（m2·d）。

1. 3 观察指标 观察患者近期疗效和1年， 3年及5年生存率。

1. 4 疗效评价及毒副反应评价 两组疗效按WHO实体瘤疗效评价通用标准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、增大（PD）。总有效（RR）=CR+PR。放疗的不良反应按RTOG和EORTC放疗不良反应标准评价， 采用WHO标准评价化疗的不良反应。

1. 5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用 χ2 检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者近期疗效比较 调强放疗联合替莫唑胺组总有效率为74.2%， 高于适形放疗组的41.9%， 差异有统计学意义（χ2=6.624， P=0.010<0.05）。见表1。

2. 2 兩组1年、3年及5年生存率比较 调强放疗联合替莫唑胺组1年生存率为87.1%（27/31）， 高于适形放疗组的61.3%（19/31）， 差异有统计学意义（χ2=5.391， P=0.020<0.05）；调强放疗联合替莫唑胺组3年生存率54.8%（17/31）高于适形放疗组的19.4%（6/31）， 差异有统计学意义（χ2=8.363， P=0.004<0.05）；

调强放疗联合替莫唑胺组5年生存率32.3%（10/31）高于适形放疗组的9.7%（3/31）， 差异有统计学意义（χ2=4.769， P=0.029<0.05）。

2. 3 两组不良反应比较 调强放疗联合替莫唑胺组脑水肿7例、骨髓抑制31例、肝肾功能改变3例、胃肠道反应12例、智商下降和记忆力减退8例， 适形放疗组脑水肿6例、骨髓抑制31例、肝肾功能改变3例、胃肠道反应11例、智商下降和记忆力减退7例， 两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

脑内最常见的恶性肿瘤是脑胶质瘤， 在临床上首选的治疗方式是手术切除。但是由于WHO Ⅲ级胶质瘤细胞在脑白质中其肿瘤细胞常沿神经束与神经纤维平行生长， 在脑灰质中可绕神经细胞侵袭生长成小团或沿血管周围的空隙绕血管向外侵润， 致使手术很难彻底切除。WHO Ⅲ级胶质瘤术后常见的症状是脑水肿， 它的产生考虑是由于肿瘤细胞和它分泌的细胞毒性物质破坏了机体的血脑屏障所致。WHO Ⅲ级胶质瘤术后尽管肉眼下肿瘤全部切除， 但还有肿瘤细胞存在于所谓的正常脑组织尤其是肿瘤周围的水肿带中。当WHO Ⅲ级胶质瘤术后残余的肿瘤细胞数≤109， 时， 影像学表现为阴性， 此时如果没有后续的放化疗， 那么术后残余的细胞就会继续分裂增殖， 而且增殖到危及生命的1011个细胞数只需要50余天时间[3， 4]。所以， 针对WHO Ⅲ级胶质瘤的治疗， 目前国内外均采用以手术为主， 辅助放化疗的综合治疗手段[5]。endprint

WHO Ⅲ级胶质瘤术后的主要治疗手段是放射治疗。放射治疗的基本目标是努力提高放射治疗的治疗增益比， 即最大限度地将放射线的剂量集中到病变（靶区）内， 杀灭肿瘤细胞， 而使周围正常组织和器官少受或免受不必要的照射。现在放疗手段主要有常规放疗、适形放疗及调强放疗。

常规放疗：通常在患者的身体画出规则形状或用铅模遮挡方式取得的二维方向上的不规则形状照射野。由于照射野形状与肿瘤在三维方向的形状上不完全相符， 照射野内的正常组织较多， 故对正常组织的损伤较大；适形放疗：照射野的形状与肿瘤（靶区）形状一致， 就是说高剂量区分布的形状在三维方向上与肿瘤（靶区）的形状一致。它可以大幅度地提高肿瘤（靶区）的照射剂量， 减少周围正常组织是受量， 降低放疗的并发症；调强放疗：采用逆向三维治疗计划系统设计出合理的， 变化的剂量分布， 使得肿瘤表面和内部各点受量均匀， 从而达到肿瘤（靶区）的照射剂量最大， 肿瘤（靶区）的定位和照射最准， 肿瘤（靶区）的剂量分布最均匀。它可以明显提高肿瘤的局控率并减少正常组织的放疗损伤。

替莫唑胺是目前唯一经过随机、多中心临床Ⅲ期研究证实化疗加放疗较单独放疗可延长脑胶质瘤患者总生存期的药物[6， 7]。TMZ属于咪唑四嗪衍生物， 口服给药， 服用方便， 它能透过血脑屏障， 有近100% 的生物利用度及广谱抗肿瘤活性， 且毒性反应轻微， 是理想的治疗脑胶质瘤的化疗药物。作用机制：在生理pH下， 无需肝脏代谢TMZ即可自发降解生成具有活性的甲基化重氮阳离子， 进一步将甲基转移到DNA 上， 在 DNA 复制过程中， 因为无法为06-甲基鸟嘌呤找到配对碱基， 所以子链DNA形成缺口， 随着细胞分裂， 缺口逐渐积累， 导致DNA损伤及细胞生长和复制停止， 最终诱导细胞凋亡[8-10]， 从而发挥其抗肿瘤作用。

本文研究结果显示：调强放疗联合替莫唑胺组总有效率为74.2%， 高于适形放疗组的41.9%， 差异有统计学意义（<0.05）。调强放疗联合替莫唑胺组及适形放疗组1、3、5年生存率分别为87.1%、54.8%、32.3%， 高于适形放疗组的61.3%、19.4%、9.7%（19/31）， 差异有统计学意义（P<0.05）。说明调强放疗联合替莫唑胺能提高WHO Ⅲ 级胶质瘤患者局部控制率， 延长复发时间， 并可提高患者的生存率， 值得临床推广使用。

参考文献

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[10] 陈伟， 齐珺， 王茂德， 等. 高分级脑胶质瘤术后同步放化疗联合辅助化疗与单纯放疗治疗的疗效对比. 中国实用神经疾病杂志， 2016， 19（20）：37-39.

[收稿日期：2017-03-08]endprint