头孢西丁合成工艺的改进研究

2017-09-20 11:35张可新
东方食疗与保健 2017年2期
关键词:烷酸头孢西丁侧链

张可新

哈药集团制药六厂 150000

头孢西丁合成工艺的改进研究

张可新

哈药集团制药六厂 150000

相关人员将头孢烷酸当做基础材料,在实验反应过程中得到了头孢西丁这种物质,并且通过IR谱对目标化规合物进行了验证。通过改良之后所得到的工艺操作流程具有很多的优势,如减少原料使用量、操作便捷等,对工业化的生产水平带来益处,提供给相关人士,供以借鉴。

头孢西丁;合成工艺;改进研究

头孢西丁作为一种西药,是在某国家的公司研制出来的药物。由于头孢西丁是通过链霉菌而产生的甲氧头孢菌素 C在经过相应的加工而所得出的一种抗生素,能够起到抑制细菌的作用,从而在相关领域得到了较多的认可。

1、实验部分

1.1 仪器和药品

仪器:RY-1熔点仪(温度计未经校正),Waters2487高效液相色谱仪,Paragon1000傅立叶变换红外光谱仪,lands25型紫外可见光度计,PE341旋光计,NicoletINOVA-SOOMHZ核磁共振仪,HP5989B质谱仪。次氯酸叔丁酯为自制,其他所用试剂为化学纯。

1.2 合成过程

1.2.1 头孢噻吩的制备

相关人员将100g头孢烷酸,还有乙酸乙酯95ml,再加之500mL的蒸馏水中放入到容器中,通过升高温度的形式使其溶解,然后放置到一边进行冷却。当冷却结束以后,相关人员再开始往容器里面滴入 66.6g(0.415mol)2-噻吩乙酰氯,并且所滴加的时间应当控制在3h的范围内,当操作完成以后在放入适量的NaHCO3,从而能够使pH处于大于等于7的状态。在此状态下,放入适量的溶剂进行搅拌,将冷却温度调制到0℃,然后采取过滤的形式,使用乙酸乙酯来将滤饼进行认真的清洗,放入到干燥通风的位置静置,最终得到白色固体。这时将获得的白色固体放入到蒸馏水水中进行充分的溶解,利用活性炭来将其脱色处理,然后将所得到的滤液放入到相应的烧瓶里,继续滴加适当的盐酸溶液进行溶解,使pH能够在2左右。过滤以后将其放置在通风干燥处,最终得到头孢噻吩 118g,纯度达到了百分之九十五以上,反应式为:

1.2.2 7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩基)乙酰基]-4-头孢烷酸环己铵盐的制备

将675mL二氯甲烷、48mL甲醇,43mL四氢呋喃、60g(0.152mol)头孢噻吩加入到三口反应瓶中,加入液氮冷却至-95℃;滴加甲醇钠溶液,将温度升高至-80℃,滴加 20mL的次氯酸叔丁酯溶液,0.5h滴加完毕,保温0.5h;加入适量的焦亚硫酸钠、冰乙酸、饱和食盐水,升温至0℃,滴加质量分数20%盐酸溶液调节使pH=2,静置,分层。水层用二氯甲烷萃取2次,合并有机层;有机层用饱和食盐水萃取2次,加入NaHCO3,调节pH=7,加入乙酸调pH=2,静置分层;水层加入乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,滴加17g(0.17mol)环己胺溶液至pH=7,过滤、干燥,得白色固体7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩基)乙酰基]-4-头孢烷酸环己胺盐73g,收率89.5%,纯度90%。反应式为:

1.2.3 头孢西丁的制备

将35g(0.035mol)3-甲氧基-7-α-[(2-噻吩基)乙酰基]-4-头孢烷酸醋酸苄星盐及100mL四氢呋喃加入到三口反应瓶中,冷却至-60℃,滴加18.9g(0.133mol)氯磺酸异氰酸酯,1h滴加完毕;将反应液倒入预冷的蒸馏水中,搅拌,加入乙酸乙酯,过滤,滤液加入质量分数10%的NaOH溶液,静置分层。有机层用饱和食盐水溶液洗涤,用质量分数20%的盐酸调pH=2,过滤、干燥,得白色固体头孢西丁13g,收率86.7%,纯度90%。反应式为:

2、结果

2.1 酞胺化反应

以往制作工艺总所应用的材料一般归纳成两大部分,具体体现在以下两种:一种是头霉素C材料;另一种是衍生物材料。然而,本次实验中将头孢烷酸当做原料来进行相关实验,而且该原料和衍生物之间进行比较,有着较多的优势,如副作用不大、操作流程简便等。

2.2 甲氧基化反应

7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩基)乙酰基]-4-头孢烷酸的合成是一步甲氧基化反应。相关数据有关实验中都采用NBS作为溴代试剂。但是存在着生产成本高、反应剧烈等缺点。采用自制的次氯酸叔丁酯作为取代试剂,大大的降低了生产成本。反应收率89.5%与有关参数90.1%相差无几,但是通过成本核算,达到了工业化生产的要求。

相关人员在对甲氧基化试剂进行选用时,通过相关调查可以发现所使用的都是甲醇钠粉末,而对于本次研究中所用到的是溶液,这样做的目的是为了能够在均相中进行反应,从而提升了反应速度,减少了反应所使用的时间。

2.3 去酞化反应

3-甲氧基-7-α-[2-噻吩基)乙酰基]-4-头孢烷酸醋酸苄星盐的制备是一个水解反应,反应过程大致可以看成侧链的酯基水解断裂生成羟基。有些试验中合成方法是化学法,但是化学法存在着污染严重、能耗高等缺点。

3、结论

当前,头孢西丁的合成路线主要有以下几种:第一种是将头霉素当作生产原料,相关人员事先对其羧酸侧链上面的氨基加以修饰,接着再对其四元环进行锈蚀。然而这一类所产生的反应的工艺具有一定的繁琐性,所以一直都无法符合当前工业化生产的需要;第二种是将头孢噻吩酸亦或是钠盐当作原料,事先将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的C3位置上面的侧链进行修饰,接着再对C7位氨基侧链加以修饰;而将头孢噻吩酸亦或是钠盐当作基本原料,首先对C7位氨基侧链进行修饰,接着再对C3的侧链进行修饰,该方式即使不会花费很多的资金,但反应的时间普遍都长些,所以也无法进行工业化大生产。

通过以上内容的论述,可以得知:相关人员所选用的方式,能够将结晶提纯,因此所得到了收率在一定程度上有所提升;倘若使用价格不高的头孢烷酸当做原料和相应的物质进行反应,最终所制成的是头孢噻吩酸;从以往水相反应逐渐变成有机反应,将以往的两个步骤变成一步就能够产生反应,不但将操作流程进行简化,而且也将单步收率加以提升,还减少了生产时间,节约了成本;相关人员通过自制的手段将所得到的次氯酸叔丁酯用NBS进行替换,能够在最大程度上节约成本的浪费。相关人员还通过对头孢烷酸进行合成所应用到实际操作中,将实验中的流程不断优化,从而提升了效率,避免出现副反应的情况,还在一定程度上将生产时间减少,避免相关溶液的排放量,大大节约了生产成本。

相关人员通过路线改进的手段和已经存在的技术之间进行详细对比,有着较多的优势,如操作简便、收率水平高等,能够为工业化生产带来益处,同时也加快了经济发展的脚步,对相关领域的发展有着重要的意义。

[1]何东星,王卓.浅析头孢西丁酸的合成工艺[J].信息化建设.2016(03)

[2]文武,张小春,陈伟健.头孢西丁酸重结晶技术探讨[J].广东化工.2015(02)

[3]刘玉坤,徐斌.刮膜式蒸馏器在头孢西丁酸生产中的研究及应用[J].广州化工.2013(09)

[4]杨春巧,秦丽艳,刘光超,赵霞.头孢地尼的合成工艺研究[J].河北化工.2011(03)

[5]李爱军,刘倩春,冯宝.头孢地嗪钠合成工艺改进[J].中国抗生素杂志.2010(11)

R783.2

A

1672-5018(2017)02-032-1

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