N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工艺

金德龙，张雪梅，刘 焕，郑云馨，周 静

(徐州工业职业技术学院化学工程学院，江苏 徐州 221140)

N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工艺

金德龙，张雪梅，刘 焕，郑云馨，周 静

(徐州工业职业技术学院化学工程学院，江苏徐州221140)

报道了N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工艺，以无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯为原料，在冰醋酸介质中发生亲核取代反应，生成N-叔丁氧羰基哌嗪。讨论了反应物配比，反应温度和反应时间与收率的关系。确定了最佳反应条件：无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.0，反应温度为0～5℃，反应时间为8h，收率达64.71%。通过IR对产物进行了结构确证。

哌嗪；N-叔丁氧羰基哌嗪；亲核取代反应

N-叔丁氧羰基哌嗪是一种重要的医药中间体，用于合成许多具有生物活性的化合物，目前文献化合物有：1、3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸[1]，该化合物是抗疟药哌喹的体内代谢物，同样具有抗虐活性，它的合成为以4-哌喹基喹啉为母核的衍生物的合成，以及新型抗疟药的研发提供了依据。2、哌嗪甲酰胺类化合物[2]，这类化合物中有许多也具有良好的生物活性，如N-噻二唑基哌嗪是脂肪酰胺水解酶抑制剂，2-吲哚基芳基哌嗪类具有良好的降压活性。3、1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪[3]，是构建新型咪唑类化合物的重要的分子模块。此外，N-叔丁氧羰基哌嗪也用于合成新型抗抑郁药维拉佐酮[4]的重要中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯或5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。

关于N-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法，文献[5]中报道的已有很多，这些合成方法中，都采用无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯为原料，在有机溶剂中发生亲核取代反应，反应收率一般在50%～80%之间。加入酸作催化剂，可以加快反应的进行；加入适当的碱做缚酸剂，中和反应生成的酸，也可以加快反应的进行。反应方程式如下：

图1 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成

文献报道的工艺中，可以分为2种类型。一种合成工艺[1，6-8]，不加酸或碱，反应在中性条件下进行，先低温滴加二碳酸二叔丁酯的溶液，再室温反应20hr左右，收率50%～70%；另一种工艺[5，9]，以三乙胺或氢氧化钠做缚酸剂，反应在碱性条件下进行，先低温滴加，再室温反应10h左右，收率78%～88%。N-叔丁氧羰基哌嗪在酸性条件下的合成工艺，目前还未见有文献报道。全红梅[10]报道了六水哌嗪在冰醋酸介质中与酰氯发生反应，生成N-单酰基哌嗪衍生物的工艺，收率达76%～88%。参考该文献，本文以冰醋酸为介质，由无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯为原料，生成N-叔丁氧羰基哌嗪，探索了目标化合物在酸性条件下的新合成工艺，并对合成工艺中的原料配比，反应温度，反应时间与收率的关系进行了研究。

1 实验部分

1.1 实验仪器和试剂

仪器：IRAffnitg-1型傅利叶变换红外光谱仪(岛津)，LP3001A电子天平(常熟市百灵天平仪器有限公司)，R206D旋转蒸发仪(上海申生科技有限公司)，ZF-20D暗箱三用紫外分析仪(上海越众仪器设备有限公司)，薄层层析硅胶板(GF-254，浙江省台州市路桥四甲生化塑料厂)。

试剂：无水哌嗪(上海泰坦科技试剂股份有限公司)，二碳酸二叔丁酯(阿达玛斯试剂有限公司)，N-Boc-哌嗪标准品(上海卓銳化工有限公司)，冰醋酸，无水乙醇，乙酸乙酯，均为市售分析纯或化学纯试剂。

1.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成

称取无水哌嗪10.0g(116mmol),量取无水乙醇60mL，投入250mL三口瓶中，搅拌，待无水哌嗪全溶后，缓慢加入冰醋酸30mL，搅拌30min。降温至0～5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯25.5g(116mmol)和无水乙醇30mL的溶液，滴加完毕，在0～5℃反应8h。

过滤，滤液减压浓缩。向浓缩物中加水100mL，用40%的NaOH溶液调pH值至10～11。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，冷冻浓缩物，结晶，得产品14,3g，收率64.71%。

IR(KBr):3350,2983,1699,1455,1366。

图2 N-叔丁氧羰基哌嗪的红外谱图

2 结果与讨论

2.1 原料配比对收率的影响

该反应的目标是通过亲核取代反应在哌嗪的单端氨基上引入叔丁氧羰基保护基，由于哌嗪的分子中有两个仲氨反应位点，在生成一取代物的同时，也会生成二取代产物，反应的关键是控制双取代物1,4-二叔丁氧羰基哌嗪的生成。这需要控制二碳酸二叔丁酯的用量，已有文献在中性或碱性条件下反应时，采取的措施是将二碳酸二叔丁酯用溶剂稀释后，在冰浴条件下边搅拌边缓慢滴加，控制无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩尔比≥2:1。

当反应在冰醋酸介质中进行时，由于冰醋酸部分解离生成的质子，与哌嗪分子中的氨基结合，降低了氨基的反应活性，提高了反应的选择性，可以降低生成双取代物的可能性。因此，可以提高二碳酸二叔丁酯的用量，以期提高无水哌嗪的利用率。

固定冰醋酸的用量，每摩尔无水哌嗪用冰醋酸258.62mL，反应温度0～5℃，反应时间8小时。考察不同原料配比(无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩尔比)条件下，产物的收率情况。

表1 原料配比与收率的关系

从实验数据可以看出，原料配比对收率的影响比较大。当无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的配比小于1时，随着二碳酸二叔丁酯用量的增加，产物的收率是增加的，生成二取代物的机率较小；当无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的配比大于1时，随着二碳酸二叔丁酯用量的增加，产物的收率反而下降，这是因为，此时生成二取代物的机率增大了，导致收率下降。因此，当无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.0时，反应收率较高。

2.2 反应温度对收率的影响

考察目标化合物N-叔丁氧羰基哌嗪的稳定性可知，它在碱性条件下较稳定，对酸较敏感，易酸解脱去叔丁氧羰基保护基，文献报道在中性或碱性条件下的反应温度均为室温。

此外，该反应是一个放热反应，随着反应的进行，体系的温度会不断升高。因此推测，酸性条件下，适宜的反应温度应该低于室温。固定原料配比为1:1，0～5℃滴加后，在不同的低温条件下，继续反应8h，得到不同的收率如下。

表2 反应温度与收率的关系

上述数据可以看出，反应在低温下进行收率较高，温度高于10℃后，收率开始下降，当反应温度高于15℃后，收率下降明显。这是由于温度的升高，副反应增加，同时，产物在酸性条件下可能会脱去叔丁氧羰基保护基，二者都会导致收率降低。因此，滴加完毕后，反应的温度应该控制在0～5℃较好。

2.3 反应时间对收率的影响

文献中滴加二碳酸二叔丁酯后，中性条件下，反应时间均在20hr左右；碱性条件下，反应速度加快，反应时间缩短到10hr左右。酸性条件也可以加快反应速度，由此推测，反应时间应该缩短。固定原料配比1:1，反应温度0～5℃，考察不同反应时间的收率情况。

表3 反应时间与收率的关系

以上数据可以看出，随着反应时间的增加，反应收率不断提高；当反应时间达到8h，收率为64.71%，继续延长反应时间，收率已不再增加。因此，反应时间8h为宜。

3 结论

探讨了N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工艺，该合成工艺以无水哌嗪和二碳酸二叔丁酯为原料，以冰醋酸为介质，通过亲核取代反应完成。合成的工艺条件为：无水哌嗪与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是1:1.0，反应温度为0～5℃，反应时间8h，反应收率为64.71%。该工艺避免了二氯甲烷等有机溶剂的使用，提高了无水哌嗪的利用率，操作简洁，适宜工业化生产。

[1] 王 涛,吴爱芝,陈传兵,等.抗虐活性化合物3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸的合成与结构鉴定[J].中国新药杂志, 2010,19(24):2328-2330.

[2] 蒋达洪,范 芳.保护基策略法合成哌嗪甲酰胺衍生物[J].精细化工中间体, 2010,40(5):43-46.

[3] 郭力民.1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成研究[J].化学与生物工程,2010,27(2):23-25.

[4] 周 露.维拉佐酮关键中间体合成研究进展[J].浙江化工,2016,47(8): 9-11,29.

[5] 封 静.抗抑郁药维拉佐酮中间体的合成[D].上海:华东理工大学，2010.

[6] Faust A,Waschkau B, Waldeck J,et al. Synthesis and evaluation of a novel fluorescent photoprobe for imaging matrix metalloproteinases[J].Bi-oconjugate Chem. 2008, 19 (5): 1001-1008.

[7] 龙飞飞,李铮铮,施海风,等.1-Boc-3,3-二甲基哌嗪的合成工艺改进[J].精细化工中间体, 2014,44(1): 22-24.

[8] 汪程远,王元忠,谭月晗,等.盐酸兰地洛尔的合成工艺研究[J].中国药房，2015,26(13):1773-1775.

[9] 谢 栒,周 平,姚晋荣,等.叔丁氧羰基单端基保护己二胺的合成[J].合成化学, 2003,11(5):406-408,452.

[10] 全红梅,全哲山,元美花.N-甲酰基哌嗪衍生物的合成[J].延边大学学报,自然科学版,2000,26(3):194-195.

(本文文献格式：金德龙，张雪梅，刘焕，等.N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工艺[J].山东化工，2017，46(16)：38-39，43.)

A Novel Synthetic Process of Tert-butyl Piperazine-1-carboxylate

Jin Delong,Zhang Xuemei,Liu Huan,Zheng Yunxin,Zhou Jing

(School of Chemical Engineering, Xuzhou College of Industrial Technology, Xuzhou 221140,China)

A novel synthetic process of tert-butyl piperazine-1-carboxylate by nucleophilic substitution reaction of piperazine in acetic acid with Di-tert-butyl dicarbonate was reported and the effects of the ratio of reactants, reaction temperature and the reaction time on the product yield were investigated. The results show that the optimum conditions are as following: n(piperazine):n(di-tert-butyl dicarboxylate)=1:1.0,the reaction temperature is at 0～5℃,the reaction time is 8hr.The yield was 64.71% under optimum conditions. Its structure was determined by IR.

piperazine;tert-butyl piperazine-1-carboxylate; nucleophilic substitution reaction

O622.6

：A

：1008-021X(2017)16-0038-02

2017-06-08

江苏省大学生实践创新计划训练项目(201613107011Y)

通讯联系人：张雪梅(1968—)，女，江苏铜山人，硕士，研究方向为化学原料药及其中间体的合成。