对氨基水杨酸缓释微丸的制备和溶出曲线对比

邵 伟，李 伟，黄京山

(瑞阳制药有限公司，山东 淄博 256100)

对氨基水杨酸缓释微丸的制备和溶出曲线对比

邵 伟，李 伟，黄京山

(瑞阳制药有限公司，山东淄博256100)

阐述了对氨基水杨酸缓释微丸的制备方法和体外溶出曲线的对比。本文以对氨基水杨酸钠为原料，经冰醋酸酸化制备对氨基水杨酸，然后经湿法制粒、挤出、滚圆、干燥、包衣等步骤得到对氨基水杨酸缓释微丸。按照美国FDA推荐的溶出方法，检测了美国参比制剂和自制制剂的溶出曲线，结果：美国参比制剂和自制制剂的溶出曲线的相似因子为82.63，两者的体外溶出行为一致。

对氨基水杨酸 ；缓释微丸； 溶出曲线

对氨基水杨酸为对氨基苯甲酸(PABA)的同类物，通过对叶酸合成的竞争抑制作用而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖，为二线抗结核药，通常与其他类型的抗结核药一并使用，或在一线抗结核药产生耐药后使用。该药口服给药后会有严重的胃肠道反应，严重者会出现胃溃疡及出血。

鉴于较强的胃肠道反应，可以将其制成肠溶制剂以降低药物的副作用，与此同时可以减少给药次数，提高患者的顺应性。因此，将其制备成对氨基水杨酸肠溶缓释微丸，可以有效地降低药物的毒副作用，减少用药次数，降低个体差异。

1 试药与仪器

1.1 试药

对氨基水杨酸钠(辽源市银鹰制药有限责任公司，批号F201409001)，冰乙酸(国药集团化学试剂有限公司，批号20140829)，微晶纤维素(安徽山河药用辅料有限公司，批号140650)，羟丙甲纤维素(泰安瑞泰纤维素有限公司，批号1402-026)，尤特奇L100(Evonik，批号B130403004)，柠檬酸三乙酯(蚌埠丰源涂山制药有限公司，批号150227)，滑石粉(莱州市凤羽滑石粉有限公司，批号140101)，95%乙醇(徐州香醅酒业有限公司，批号20160109001)，对氨基水杨酸缓释微丸(Jacobus Pharmaceutical Company，批号14160)。盐酸(国药集团化学试剂有限公司，批号20141126)，氢氧化钠(天津市致远化学试剂有限公司，批号20130818)，磷酸二氢钾(天津市风船化学试剂有限公司，批号20130508)，磷酸(国药集团化学试剂有限公司，20140516)。

1.2 仪器

BBA238型电子秤(梅特勒-托利多仪器(常州)有限公司)，50L玻璃反应釜(巩义市英峪高科仪器厂)，HLSP-30P 型湿法制粒机(浙江天明机械有限公司)，LTAES-500型挤出滚圆机(深圳市信宜特科技有限公司)，MS205DU型电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)，S210K型pH计(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)，G2 Elite 8型自动溶出仪(Hanson Research，USA)，Carry60型紫外-可见分光光度计(安捷伦科技澳大利亚有限公司)。

2 处方与制备工艺

2.1 对氨基水杨酸的制备

加入纯化水12L至50L反应釜中，开启搅拌，将对氨基水杨酸钠5000g加入至反应釜中，并搅拌至固体完全溶解。控制反应液的温度为5～10℃，滴加冰乙酸的水溶液13L(冰乙酸：纯化水=1:3(体积比))，然后搅拌2h，过滤，收集滤饼，并于50℃下减压干燥，得对氨基水杨酸。

2.2 处方

处方见表1和表2。其中，微晶纤维素为填充剂，羟丙基甲基纤维素为粘合剂，尤特奇L100为肠溶包衣材料，柠檬酸三乙酯为增塑剂，滑石粉为抗粘剂。

表1 对氨基水杨酸缓释微丸的丸芯处方

表2 对氨基水杨酸缓释微丸的包衣处方

2.3 制备工艺

(1)称取对氨基水杨酸和微晶纤维素，加入湿法制粒机中，开启搅拌，使物料混合均匀。

(2)粘合剂的配制：将称量好的羟丙基甲纤维素用纯化水溶解。

(3)开启搅拌，缓慢加入粘合剂，并搅拌至粘合剂与物料混合均匀。

(4)所得软材，在挤出滚圆机上进行挤出、滚圆和干燥。

(5)挤出参数：网板孔径：0.8mm，挤出速度：10rpm。

(6)滚圆参数：200r/mim运行1min；800r/min运行3min；400 r/min运行2min。

(7)干燥参数：物料温度：36～38℃，转盘转速：200 r/min，进风转速为：1000 r/min，排风转速为：1500r/min。进风温度：45℃。物料温度到达设定温度后，维持20min。

(8)筛取16～30目的微丸。

(9)肠溶包衣液的配制：称取尤特奇L100，加入纯化水和95%乙醇，搅拌至溶解，加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀。

(10)称取对氨基水杨酸丸芯，加入挤出滚圆机的包衣锅中，控制物料温度为38～42℃，喷入肠溶包衣液。

(11)包衣结束后，维持物料温度38～42℃，干燥40min。

(12)筛取16～30目的微丸。

3 溶出曲线对比

经查询，美国FDA推荐的对氨基水杨酸缓释微丸的溶出方法见表3。微丸先在0.1N的盐酸溶液中检测2h，然后转入pH值7.5的磷酸盐缓冲盐中检测4h。溶出液用纯化水稀释250倍，然后用紫外分光光度计于254nm下检测溶出度。

按照上述溶出度检测方法，分别检测了美国参比制剂(Jacobus Pharmaceutical Company，批号14160)和自制制剂(批号16020401)的溶出曲线，并进行了溶出曲线相似因子的计算，f2为82.63，两者的溶出曲线相似，体外溶出行为一致。

表3 美国FDA推荐的对氨基水杨酸缓释微丸的溶出方法

表4 对氨基水杨酸缓释微丸溶出度检测结果

4 讨论

本文以对氨基水杨酸钠为原料，经冰醋酸酸化制备对氨基水杨酸，然后再经湿法制粒、挤出、滚圆、干燥、包衣等步骤得到对氨基水杨酸缓释微丸。按照美国FDA推荐的溶出方法，检测了美国参比制剂和自制制剂的溶出曲线，结果：美国参比制剂和自制制剂的溶出曲线的相似因子为82.63，两者的溶出曲线相似，体外溶出行为一致。

本文所制备的对氨基水杨酸缓释微丸为肠溶缓释微丸，有效地避免了对氨基水杨酸的胃肠道刺激，有效降低了药物的副作用，与此同时可以减少给药次数，提高患者的顺应性。

[1] 熊龙启. 挤出-滚圆技术在制备大剂量缓释微丸中的应用[D]. 上海：上海医药工业研究院，2006.

[2] 曹淑忠，陈美丽，李 美. 挤出滚圆法制备盐酸索他洛尔骨架缓释微丸[J].药学研究，2013，32(3)：162-163.

[3] 丘振文，李庆国，罗丹冬. 挤出滚圆法制备腹达康微丸[J].中医临床研究，2014，6(12)：109-112.

(本文文献格式：邵伟，李伟，黄京山.对氨基水杨酸缓释微丸的制备和溶出曲线对比[J].山东化工，2017，46(16)：47-48.)

R944；TQ460.6

：A

：1008-021X(2017)16-0047-02

2017-06-09

邵 伟(1981—)，山东淄博人，工程师，主要从事药物研发研究。