乳化异氟烷对人体器官缺血再灌注损伤的保护作用

邵帅

【摘要】乳化异氟烷（emulsified isoflurane，EI）是一种尚未应用于临床的新型麻醉药，它以30%的脂肪乳剂为载体，与异氟烷在一定条件下制成，可产生良好的麻醉作用。8%乳化异氟烷是已获得国家Ⅱ类新药认证的新型麻醉药，安全，有效，作用时间短，恢复迅速，给药便捷[1]。吸入麻醉药直接静脉注射可引起炎症的肺水肿和散在的肺出血[2]，可以造成类似急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的症状。若将其溶解在有机溶剂中缓慢静脉注射，既可产生迅速的麻醉作用又可以避免造成对肺的损伤。由于静脉给药不经过挥发罐一肺的洗入过程，而且脂肪乳可以增加吸入麻醉药的血/气分配系数[3]，从而使吸入麻醉药由血向肺的扩散减少，因此静脉途径给药的起效速度比吸入途径给药的起效速度快。

【关键词】乳化异氟烷；人体器官缺血；保护作用

动物实验及临床研究均己证实，异氟烷等挥发性麻醉药具有直接的心肌保护作用，腺苷受体、ATP敏感性钾通道等可能参与介导其心肌保护作用。新型麻醉药乳化异氟烷是异氟烷的乳化制剂，制备乳化异氟烷所采用的脂肪乳并没有心肌保护作用，真正有效成分仍是异氟烷[4]。

胡等[5]、刘等[6]的实验结果表明乳化异氟醚可显著增强左室舒张压（LVDP），减少冠脉流出液中心肌肌钙蛋白I（ cTnI）、磷酸肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）的含量，减少心肌丙二醛（MDA）的含量，病理观察心肌细胞的损伤程度也较轻，减少心肌梗死面积。最近也有报道使用小剂量的乳化异氟烷静脉给药用于心肌预处理，可以增强心肌对缺血再灌注的抗损伤作用，且对血流动力学不产生影响[7]。

Hu等研究认为，乳化异氟烷预处理可减轻缺血/再灌注对大鼠心肌造成的自由基损伤，改善心肌组织细胞的病理学改变，对缺血心肌起到保护作用，其机制可能与抑制心肌细胞凋亡有关，而对血流动力学没有影响。吸入异氟烷和静脉注入8%乳化异氟烷预处理，均维持呼气末浓度0.5MAC或1.0MAC[8]30min后发现（1.0MAC乳化异氟烷浓度相当于异氟烷呼气末浓度1.28%），两者均可减轻兔心肌缺血/再灌注损伤，且程度相似，并认为其机制可能与一氧化氮生产量增加或抗氧化有关。

李进等[9]通过静脉注入乳化异氟烷24小时后建立兔心肌取消/再灌注模型，测定心肌梗死范围、检测心肌凋亡指数及Bcl-2和Bax蛋白表达，发现乳化异氟烷延迟相预处理具有降低缺血/再灌注后心肌梗死范围和抗凋亡的作用。

张雷等[10]利用兔在体心脏缺血/再灌注损伤模型，于心肌缺血后30min再灌注前3min分别吸入异氟烷或静脉注射乳化异氟烷，均维持呼气末浓度1.0MAC至再灌注后2min，发现两者均可模拟缺血后处理减轻在体兔心肌缺血后损伤，并认为乳化异氟烷发挥心肌保护作用时异氟烷本身作用所致，其作用机制可能为线粒体ATP敏感性钾通道的激活。

肝臟缺血/再灌注损伤常常导致远隔脏器的损伤，尤其常见的是急性肺损伤，其机制一般认为与过度的全省炎症反应等有关。有学者采用8%乳化异氟烷预处理30min后，发现肝脏缺血/再灌注介导的急性肺损伤和相应的炎症细胞因子反应明显减轻，其机制可能与其抑制NF-kB的激活、TNF-a的释放、抑制ICAM-1表达、减少中性粒细胞在肺组织浸润等有关[11]。

异氟烷等吸入麻醉药预处理对大鼠心、脑、肺等器官缺血/再灌注损伤具有保护作用，而对大鼠肝缺血/再灌注损伤保护作用的研究还处于起步阶段。有研究发现，1.4%异氟醚吸入预处理30min可明显减轻肝脏缺血/再灌注损伤，其可能机制与抑制炎症细胞因子反应、减少中性粒细胞在肝组织的浸润[11]、减少细胞外氧化应激产生O2-[12]等有关。乳化异氟烷是异氟烷的乳化制剂，其对肝缺血/再灌注损伤的保护作用也成为人们研究的热点。

在大鼠肝缺血/再灌注损伤的在体实验研究中[13]，通过腹腔注射Kupffer细胞特异性阻断剂氯化钆、NOS特异性激活剂L-Arginine、NOS特异性抑制剂L-NAME后再进行8%乳化异氟烷预处理6ml/kg/h30min，发现Kupffer细胞直接介导了乳化异氟烷预处理大鼠肝缺血/再灌注损伤的保护作用，其机制可能与NO和诱生型一氧化氮合酶（iNOS）水平有关。

为了进一步确证这一保护作用，研究者还分离了大鼠原代Kupffer细胞进行离体研究[13]，用过氧化氢处理Kupffer细胞来模拟Kupffer细胞的缺血/再灌注损伤，观察8%乳化异氟烷预处理30min对原代Kupffer细胞的氧化应激和凋亡的影响，以进一步评价和证实Kupffer细胞在大鼠肝脏缺血/再灌注损伤中的作用。

本研究中乳化异氟醚预处理组与脂肪乳剂对照组相比肝脏缺血再灌注后血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）以及肝组织中丙二醛（MDA）水平明显减轻，肝组织中超氧化物歧化酶（SOD）水平明显增加，并且肝组织病理损害也明显减轻，说明乳化异氟醚预处理对肝脏缺血再灌注损伤有明显的保护作用。用特异性的Kupffer细胞阻断剂氯化钆阻断后再用乳化异氟醚进行预处理，肝脏缺血再灌注后血清ALT、AST，肝组织中MDA、SOD水平以及肝组织病理损害与脂肪乳剂对照组相比无显著差异。Kupffer细胞阻断后乳化异氟醚的保护租用被逆转，证明了乳化异氟醚预处理对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用由Kupffer细胞介导。

研究认为乳化异氟烷预处理可减少原代Kupffer细胞的氧化应激并抑制Kupffer细胞凋亡，可能与乳化异氟烷对大鼠肝缺血/再灌注损伤的保护作用有关。Ching-MeiHsu等人的研究认为Kupffer细胞通过iNOS依赖的机制对肝脏的缺血再灌注损伤早期起到明显的保护作用，而NO在抗肝脏缺血再灌注损伤中发挥了重要的作用。NO通过降低肝内血管阻力，改善肝微循环，从而减轻肝脏缺血再灌注损伤。因此，我们认为Kupffer细胞可能通过激活iNOS，增加NO的合成，从而减轻肝脏的缺血再灌注损伤。

乳化异氟醚对肝脏的保护作用已经得到证实，并且是通过NO发挥其保护作用，但同时NO也可以看成“自由基”，过多的产生会造成组织的过氧化损伤，因此NO的作用具有双重性，其作用机制存在一个量化关系，过高或过低都可导致损伤加重。

静脉注入乳化异氟烷可产生确切的可逆性麻醉作用，兼有静脉和吸入麻醉药的优点。众多研究表明，其同时具有良好的器官保护作用，作为一种新型的静脉制剂，乳化异氟烷在重要器官保护方面将具有更好的临床应用前景。

参考文献

[1]刘训芹，顾尔伟，张雷，陈巧玲等.乳化异氟烷预处理对在体兔心肌缺血再灌注损伤的影响[J].安徽医药Anhuimedical and PhamaceuticalJournal， 2012 Jan； 14（01）： 28-30.

[2]李进，丰新民.乳化吸入麻醉药的研究进展，Central China MedicalJoural， 2007， 31 （02）： 98-9.

[3]王晟，刘明政，刘进.30%脂肪乳对异氟醚血/气分配系数的影响[J].临床麻醉学杂志，2003，19（02）：87.

[4]覃兆军，向春艳，吕恩等.乳化异氟烷器官保护作用研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志Int J AnesthResus，April 2011， 32 （02）： 247-9.

[5]胡强，王娟，常昕，龙村.乳化异氟醚强化停跳液对成年大鼠心肌作用的研究[J]. Journal of Clinical Medicinein Practice，2009，13（01）： 5-8.

[6]刘陕岭，刘进.乳化异氟醚和脂肪乳对大鼠心脏缺血再灌注损伤的影响[J].华西药学杂志，2007，22 （05）： 525-7.

[7]汪兵，李进，袁世荣.小剂量乳化异氟烷静脉输注对兔血流动力学和血气的影响，Central China MedicalJournal， 2006， 30 （02）： 82-3.

[8]陈永权，张文胜，刘进等.乳化异氟烷预处理对兔心肌缺血再灌注损伤的影响[J].中华麻醉学杂志，28（07）： 661-662.

[9]李进，汪兵，袁世荣等.乳化异氟烷延迟相预处理对缺血再灌注损伤兔心肌的作用[J].华中医学杂志，2006， 30 （02）： 97-98..

[10]张雷，顾尔伟，刘训芹等.乳化异氟醚后处理对兔在体心脏缺血/再灌注损伤的保护作用[J].中国药理学通报，2009， 25（10）：1322-6.

[11]吕欣.异氟醚及乳化异氟醚的抗炎及肝肺保护作用研究[J].上海：第二军医大学，2007.

[12]李泉，俞衛锋，徐学武等.异氟醚减少离体鼠肝缺氧-复氧损伤[J].临床麻醉学杂志，2005，21（09）： 618-20.

[13]吕浩.Kupffer细胞介导乳化异氟醚预处理对大鼠肝缺血/再灌注损伤保护作用机制的实验研究[J].上海：第二军医大学，200 8.