骨髓增生异常综合征的中医辨证论治

赵 攀 邓中阳 王明镜 宋敏敏 胡晓梅

(1 中国中医科学院西苑医院血液科，北京，100091； 2 中国中医科学院研究生院，北京，100700； 3 北京市昌平区南口铁路医院，北京，102202)

骨髓增生异常综合征的中医辨证论治

赵 攀1，2邓中阳1，2王明镜1，2宋敏敏3胡晓梅1

(1 中国中医科学院西苑医院血液科，北京，100091； 2 中国中医科学院研究生院，北京，100700； 3 北京市昌平区南口铁路医院，北京，102202)

目的：探讨骨髓增生异常综合征(MDS)辨证论治的临床意义。方法：选取2014年6月至2016年6月中国中医科学院西苑医院血液科门诊MDS患者43例，辨证分为肝肾阴虚与脾肾阳虚2个证型，接受复方青黄散治疗2个疗程，分析2个证型患者在遗传学、危度分层、基因突变等精准指标下的客观化差异以及对复方青黄散的治疗反应。结果：1)2个证型患者临床特征：a.MDS亚型：脾肾阳虚组RAEB患者(5/31)显著高于肝肾阴虚组(0/12)(P<0.05)。b.遗传学：脾肾阳虚组预后好的核型(正常核型、+8、-Y)患者比例(22/31，)明显低于肝肾阴虚组(11/12)(P<0.05)。c.危度分层：脾肾阳虚组低危患者比例(4/31)明显低于肝肾阴虚组(3/12)(P<0.05)。d.基因测序：脾肾阳虚组合并突变者(11/14)较肝肾阴虚组(1/4)多见(P<0.05)。2)患者对复方青黄散的治疗反应：患者总有效率为90.69%。a.有效率：脾肾阳虚组(30/31)显著高于肝肾阴虚组(9/12)(P<0.05)。b.外周血细胞计数：脾肾阳虚组HB、NEUT显著升高(P<0.05)。输血量：48%患者摆脱输血(12/25)。2组患者人均月输血量显著下降(P<0.05)。结论：在遗传学、危度分层以及基因测序等层面上，脾肾阳虚型MDS较肝肾阴虚型更容易伴随预后较差的客观指标，但脾肾阳虚型患者对复方青黄散的治疗反应好于肝肾阴虚型。辨证分型有利于提供精准治疗方案。

骨髓增生异常综合征；细胞遗传学；二代基因测序；雄黄；砷；辨证论治

骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndromes，MDS),是一组起源于造血干/祖细胞的异质性疾病。是因各种原因导致的骨髓造血细胞成熟障碍，而引起无效造血，并且高风险向急性髓系白血病(AML)转化[1]。

辨证论治是运用中医理论来观察、分析、诊断疾病，治疗处理疾病的原则和方法，包含辨证和论治2个方面。辨证是指运用四诊(望、闻、问、切)收集的症状、体征以及其他临床资料，而后分析、综合，辨清疾病的原因、性质、部位，以及邪正之间的关系。论治是指是根据辨证的结论，确立相应的治疗方法，并选方用药。辨证论治是理法方药在临床上的具体运用，是中医临床的基本思维方式。

MDS中医病名髓毒劳。患者外周血象表现为一、二系或全血细胞的减少，中医辨证属虚(先后天亏损)。骨髓像多表现为增生活跃，部分患者或伴有肝、脾、淋巴结肿大，中医辨证属实(瘀毒互阻)。故而MDS属本虚标实之证。病机为正气虚损，因虚致瘀，瘀毒互阻。本虚之证又分肝肾阴虚与脾肾阳虚阳虚两端。本文观察了MDS的2种常见本虚证型与其他临床指标之间的关系及不同证型的辨证论治疗效反应，探讨MDS患者是否有必要进行辨证论治，辨证论治是否有利于为患者提供精确的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月至2016年6月期间中国中医科学院西苑医院血液科门诊患者43例MDS患者43例，其中男24例，女19例。年龄24～78岁。病程4～240个月。按亚型分类：难治性贫血(RA)4例，难治性贫血伴有环状铁幼粒细胞(RARS)6例，难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMD)26例，难治性贫血伴有原始细胞过多(RAEB)者5例，MDS不能分类(MDS-U)2例。按照核型分类：预后较好核型33例，正常核型25例，+87例，-Y 1例。预后较差核型10例，t(5；7；20)1例，+del(1P)1例，21P+1例，22P+1例，-X 1例，t(1；9)1例，复杂核型2例。+Y核型1例，+16 1例。按照IPSS分级：低危7例，中危-1 31例，中危-2 5例。按辨证分型，肝肾阴虚组12例，年龄25～72岁，病程7～240个月，其中男3例，女9例。脾肾阳虚组31例，年龄24～78岁，病程4～110个月，其中男21例，女10例。见表1。

表1 患者一般资料

1.2 诊断标准 诊断标准参照2007年维也纳关于MDS诊断标准[2]。分型标准参、照2008年WHO关于MDS分型标准[3]。中医辨证分型标准参照《当代中西医结合血液病学》，北京，中国医药科技出版社。染色体核型分析，采取骨髓细胞短期(24 h)培养法，G-显带，根据《人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN，2005)》判定核型[4]。

1.3 纳入标准 1)符合上述西医MDS诊断标准患者。2)自愿接受中药复方青黄散治疗患者。3)自愿配合本临床研究患者。4)患者年龄位于18～80岁之间。

1.4 排除标准 1)合并有严重心、肝、肾、及其他周围神经病变者；2)神智异常，不能自主配合完成检查、治疗患者；3)妊娠、哺乳期妇女。

1.5 脱落与剔除标准 1)虽符合纳入标准但纳入后未治疗的病例。2)无检测记录患者。3)使用禁用药物者。4)研究过程中不能坚持或自动放弃规定的治疗方案者；5)研究观察过程中发现资料不全或依从性差等影响疗效判断与安全性评估者；6)研究观察过程中出现严重的心脑血管并发症者；7)研究观察过程中发生严重不良事件，不宜继续接受治疗者；8)研究观察过程中病情变化或其他原因不能再继续按本方案治疗者。

1.6 治疗方法 1)辨证属于肝肾阴虚组患者知柏地黄汤(知母、卷柏、生地黄、山药、泽泻、牡丹皮、山茱萸、茯苓)加减，辨证属于脾肾阳虚组患者用六味地黄合四君子汤加减(黄芪、党参、白术、茯苓、炙甘草、山药、泽泻、牡丹皮、山茱萸、熟地黄)。1剂/d，水煎服200 mL/次。由西苑医院草药房提供。2)复方青黄散(雄黄、青黛、白芍、白术、陈皮、防风)：0.9 g/次，3次/d，饭后服用，由西苑医院制剂室加工而成。3个月为1个疗程，治疗2个疗程。43例患者中，单纯中药散治疗者38例，中药联合西药治疗者5例，其中3例联合司坦唑醇4 mg/次，2次/d，1例联合达那唑0.4 g/次，2次/d，1例联合EPO，隔天1次，10 000 U/次。均为西药治疗6个月以上效果不明显，在原有治疗方案不变基础上加用中医辨证治疗。

1.7 观察指标 静脉血常规、基因测序。

1.8 疗效判定标准 参照2006年国际工作组对于MDS疗效标准的修订建议进行疗效评价[5]。

1.9 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件，符合正态分布的计量资料用t检验，其余采用非参数检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 证型与临床特征

2.1.1 证型与年龄 2组患者中大于49岁的肝肾阴虚组4例(33.33%)，脾肾阳虚组16例(51.61%)，脾肾阳虚组患者年龄显著大于肝肾阴虚组(P<0.05)。

2.1.2 证型与亚型的关系 肝肾阴虚组12例，其中RA 2例(16.17%)，RCMD 10例(83.33%)，无RAEB病例。脾肾阳虚组31例，RA 2例(6.45%)，RCMD 16例(51.61%)，RARS 6例(19.36%)，RAEB 5例(16.13%)，MDS-U 2例(6.45%)，比较显示，脾肾阳虚组患者恶性度显著高于肝肾阴虚组(P<0.05)。

2.1.3 证型与核型的关系 肝肾阴虚组患者预后良好核型(正常核型、+8、-Y)11例(91.67%)，预后不良核型1例(8.33%)。脾肾阳虚组患者预后良好核型22例(70.97%)，预后不良核型9例(29.03%)。脾肾阳虚组患者预后不良核型量显著高于肝肾阴虚组(P<0.05)。

2.1.4 证型与危度分层 肝肾阴虚组患者IPSS分型低危者3例(25%)，脾肾阳虚组4例(12.90%)，比较显示，脾肾阳虚组IPSS低危患者明显低于肝肾阴虚组(P<0.05)。

2.1.5 证型与基因突变 肝肾阴虚组患者单基因突变者3例(75%)，2个以上者1例(25%)。脾肾阳虚组患者单基因突变者3例(21.43%)2个以上基因突变者11例(78.57%)，肝肾阴虚组患者单基因突变者较多见，脾肾阳虚组合并突变者较多见(P<0.05)。

2.1.6 治疗前外周血象 肝肾阴虚组与脾肾阳虚组患者治疗前Hb分别为(68.46±18.65)g/L、(78.32±23.75)g/L，NEUT分别为(1.41±0.99)×109/L、(1.26±0.93)×109/L治疗前2组患者Hb、NEUT均无统计学意义(P>0.05)。

表2 证型与各因素情况

注：*脾肾阳虚组年龄较大，P<0.05。△脾肾阳虚组恶性度较高，P<0.05。▲核型在辨证分型中的分布，P<0.05。□IPSS低危在辨证分型中的分布，P<0.05。■合并基因突变多发生于脾肾阳虚组，P<0.05。#脾肾阳虚组HB上升显著高于肝肾阴虚组，P<0.05。○2组患者外周血NEUT含量，P<0.05

2.2 证型与疗效

2.2.1 总体疗效 43例MDS患者接受复方青黄散2个疗程治疗后，获得完全缓解1例(2.3%)，获得血液学改善15例(34.88%)，病情稳定23例(53.49%)，另外病情进展4例(9.3%)。HB由治疗前(76.51±22.42)g/L显著上升至治疗后(89.49±29.38)g/L(P<0.05)。治疗前输血依赖者25例，治疗后摆脱输血12例(48%)，输血量减半者10例(40%)。

2.2.2 证型与疗效 肝肾阴虚组患者12例，有效9例(75%)，脾肾阳虚组患者31例，有效30例(96.77%)，脾肾阳虚组有效率显著高于肝肾阴虚组(P<0.05)。

2.2.3 证型与外周血细胞计数 治疗后脾肾阳虚组患者血红蛋白(HB)(94.48±30.53)g/L，肝肾阴虚组(71.83±22.40)g/L，脾肾阳虚组患者外周血Hb显著高于肝肾阴虚组(P<0.05)。脾肾阳虚组中性粒细胞计数(NEUT)治疗后(1.67±1.39)×109/L，肝肾阴虚组(1.26±0.93)×109/L，脾肾阳虚组患者NEUT显著高于肝肾阴虚组(P<0.05)。

2.2.4 证型与输血量 肝肾阴虚组患者8例(66.67%)输血，脾肾阳虚组17例(54.83%)输血，2组患者输血率差异无统计学意义。肝肾阴虚组患者由每月人均316.67 mL下降至83.33 mL，下降73.68%。脾肾阳虚组患者由每月人均290.32 mL下降至90.32 mL下降68.89%，2组间下降幅度差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

3.1 MDS的辨证分型 肾为先天之本，藏五脏六腑之精气，肾主骨而生髓，藏精而化血。脾为后天之本，气血生化之源。《灵枢·决气篇》曰：“中焦受气取汁，变化而赤是为血”。脾肾两虚，至生血之源枯竭。邪之所凑，其气必虚。由于患者素体虚弱，易招致外感六淫邪毒侵袭。髓毒劳(MDS)因先天不足，后天饮食失调，脾肾两虚，复外感六淫邪毒，致正虚邪实，正虚又有阴虚阳虚两端。正邪纷争，贯穿疾病的始终。

本试验患者均病情迁延日久，故均以正虚为主，分肝肾阴虚与脾肾阳虚2个证型。阴虚则阳气相对亢盛，故体内机能虚性亢盛。由于阴阳互根，阴虚久而及阳，导致阴阳两虚。故阳虚较阴虚病重。《千金翼方》曰：“人年五十以上，阳气日衰，损与日至”，故阳虚组患者较阴虚患者年龄较大(P<0.05)。

3.2 中医辨证与MDS患者临床资料规律 本文研究了2组不同中医证型患者的年龄、亚型、核型、IPSS分级、基因突变、Hb、NEUT、输血量的差异。结果显示:脾肾阳虚组患者亚型较肝肾阴虚组患者年龄大、亚型危重，预后不良核型较多，IPSS分型的危度较高，累计突变基因更多，外周血Hb、NEUT较肝肾阴虚组更低，且输血量也较肝肾阴虚组多。此结果与中医辨证分型中阳虚证型较阴虚证型病情较重的规律相符，由此可见，中医辨证治疗有利于为患者提供精准医疗，可做为MDS精准治疗的一种选择手段。

3.3 复方青黄散对中医证型的选择 按照中医理论，复方青黄散的君药是雄黄，雄黄的主要活性成分是二硫化二砷(As2S2)。历代主要本草文献如《名医别录》《开宝本草》等认为雄黄性温、味辛，具有辟邪、消积、杀虫、解毒、化瘀等功效，主治腹痛、积聚、癖气、中恶诸症。且尤以温阳化瘀之功为主。如《本草备要》载：“辛温有毒，得正阳之气……又能化血为水……”。MDS患者病久必虚，病久必瘀，阳虚寒积，寒毒久伏于髓中。服用中药复方青黄散[6-8]，雄黄辛能散其结滞，温而行其气血，温阳化瘀，除髓中久积之寒毒。

我们既往的研究结果显示[9-12]，雄黄活性成分As2S2对MDS患者的F-36p红细胞分化有显著促进作用。本文中2组患者治疗后Hb均显著上升(P<0.05)，在减少输血量与输血率上差异均无统计学意义(P>0.05)与既往研究结果相符。而中药复方青黄散对脾肾阳虚证型的疗效显著高于肝肾阴虚组(P<0.05)。肝肾阴虚组治疗前后Hb有显著上升(P<0.05)，脾肾阳虚组患者Hb、NEUT治疗前后差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗后脾肾阳虚组患者Hb较肝肾阴虚组显著升高(P<0.05)。提示中药复方青黄散在治疗MDS时对中医证型具有选择性，中医辨证有利于精确用药，为患者提供个体化的精确治疗。

4 结论

在遗传学、危度分层以及基因测序等层面上，脾肾阳虚型MDS年龄较大且较肝肾阴虚型更容易伴随预后较差的客观指标，与中医辨证治疗脾肾阳虚较肝肾阴虚证型病情较重相符。

脾肾阳虚型患者对复方青黄散的治疗反应好于肝肾阴虚型,与中医辨证用药规律相符。辨证分型有利于为患者提供精准治疗方案。

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TraditionalChineseMedicineDifferentialTreatmentofMyelodysplasticSyndrome

Zhao Pan1,2, Deng Zhongyang1,2, Wang Mingjing1,2, Song Minmin3, Hu Xiaomei1

(1DepartmentofHematology,XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China; 2GraduateSchool,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China; 3NankouRailwayHospitalofChangpingDistrict,Beijing102202,China)

Objective:To explore the clinical significance of traditional Chinese medicine (TCM) differential treatment of myelodysplastic syndrome (MDS) in accurate age.MethodsA total of 43 patients with MDS from the outpatient in hematology department of Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences during 2014 to 2016 were selected and differentiated as liver-kidney yin deficiency syndrome and spleen-kidney yang deficiency syndrome.They were treated with Compound Qinghuang Powder (CQHP) for 2 courses, and the objective differences under accurate indicators of patients with two syndromes in chromosomal karyotypes, IPSS risk stratification and gene mutation, as well as the therapeutic response to the treatment with CQHP were analyzed.Results1)The clinical characteristics of two syndrome types:a.MDS subtype:The number of RAEB patients in spleen-kidney yang deficiency group (5/31) was significantly larger than that in liver-kidney yin deficiency group (0/12)(P<0.05).b.Chromosomalkaryo types:The proportion of patients with sound karyotypes (normal karyotype,+8,-Y) in spleen-kidney yang deficiency group(22/31) was significantly lower than that in liver-kidney yin deficiency group (3/12) (P<0.05).c.IPSS risk stratification:The proportion of low-risk patients in spleen-kidney yang deficiency group (4/31) was significantly lower than that in liver-kidney yin deficiency group (3/12) (P<0.05).d.Gene sequencing:The number of patients with combined mutation in spleen-kidney yang deficiency group (11/14) was larger than that in liver-kidney yin deficiency group (1/4)(P<0.05).2)For the patients′ responds to the treatment with CQHP, the overall effective rate was 90.69%.a.Efficient rate of spleen-kidney yang deficiency group (30/31) was significantly higher than that of liver-kidney yin deficiency group (9/12) (P<0.05).b.Peripheral blood count:HB and NEUT in spleen-kidney yang deficiency group were significantly increased (P<0.05).c.Blood transfusion:48% patients did not receive blood transfusion after treatment (12/25).Blood transfusion volume per capital in two groups was significantly decreased (P<0.05).ConclusionFrom the perspective of chromosomal karyotypes, IPSS risk stratification and gene sequencing, patients with MDS of spleen-kidney yang deficiency syndrome is more likely to have objective indicators with poor prognosis, but have a better response to treatment of CQHP.TCM differential treatment is conducive to providing accurate treatment.

Myelodysplastic syndrome; Cytogenetics; Second generation gene sequencing; Realgar; Arsenic; Syndrome differentiation and treatment

国家自然科学基金项目(81673821)

赵攀(1991.08—)，女，研究生，硕士研究生，研究方向：中西医结合血液病防治，E-mail：576189155@qq.com

胡晓梅(1964.05—)，女，博士，主任医师，研究方向：中西医结合血液病防治，E-mail：huxiaomei_2@163.com

R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.017

(2016-10-26收稿 责任编辑：徐颖)