丹黄祛瘀胶囊中药保护治疗盆腔炎性疾病后遗症临床研究

商 威 张立新

(辽宁中医药大学附属第二医院,沈阳,110034)

丹黄祛瘀胶囊中药保护治疗盆腔炎性疾病后遗症临床研究

商 威 张立新

(辽宁中医药大学附属第二医院,沈阳,110034)

目的:评价丹黄祛瘀胶囊治疗盆腔炎性疾病后遗症的安全性及有效性,为中药品种保护注册申请提供依据。方法:采用随机、阳性药平行对照、双盲单模拟、多中心临床试验方法。纳入受试者424例,其中试验组318例,对照组106例。试验组口服丹黄祛瘀胶囊3粒+丹黄祛瘀胶囊模拟剂1粒,3次/d;对照组口服止痛化癥胶囊4粒,3次/d。用药8周,4周访视1次。综合疗效达到临床痊愈的患者在用药结束4周后随访。结果:主要症状消失率及综合疗效痊愈率及愈显率均有统计学差异,试验组优于对照组;中医证候疗效2组患者疗效的痊愈率及愈显率均有统计学差异,试验组优于对照组;局部体征疗效PPS级愈显率试验组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:丹黄祛瘀胶囊治疗治疗盆腔炎性疾病后遗症-中医证属气虚血瘀、痰湿凝滞者安全有效,其有效性优效于止痛化癥胶囊。

丹黄祛瘀胶囊;盆腔炎性疾病后遗症;临床试验

丹黄祛瘀胶囊由党参、黄芪、白术、山药、当归、土茯苓、丹参、鸡血藤、苦参、败酱草、鱼腥草、三棱、莪术、土鳖虫、肉桂等多味中药组成[1]。其功效为活血止痛,软坚散结,用于治疗气虚血瘀,痰湿凝滞引起的盆腔炎性疾病后遗症。被收载于国家药品监督管理局《国家中成药标准汇编》(中成药地方标准上升国家标准部分)外科妇科分册中。研究证实,丹黄祛瘀胶囊可抗炎镇痛,改善免疫功能[2]。丹黄祛瘀胶囊由吉林龙鑫药业有限公司生产,国家药品食品监督管理局批准正式生产,国药准字Z20026010。应用于市场多年,现为求中药品种保护注册申请提供依据,于2013年1月至2014年6月由辽宁中医药大学附属第二医院牵头并通过辽宁中医药大学附属第二医院伦理委员会批准,总共六家医院共同完成了丹黄祛瘀胶囊治疗盆腔炎性疾病后遗症的临床研究,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用随机、阳性药平行对照、双盲单模拟、多中心临床试验方法。随机分配编码由统计学专业人员在计算机上模拟产生,采用SAS统计软件Proc Plan过程语句,给定种子数(seed)、区组长度(block),自动给出随机数字表,将随机编号分段发至各试验中心,并配备相应的治疗药盒,研究者按受试者就诊先后顺序,选用序号相同的药盒进行治疗。试验用药随机编码为受试者唯一识别码。每一份试验用药均备有一份相应药物编码的应急信件,随药品分发至各中心,应急信件的拆阅只有在受试者发生紧急情况时,而该紧急情况的处理必须依赖于了解试验用药的种类时,才可紧急破盲,所有应急信件在试验结束后收回。研究药物均有相应的药物编号,并附有标签,试验药和对照药外包装保持一致。药品外包装粘贴带有药物编号的标签,标签内容有批件号、药物编号、药物名称、功能主治、服用方法、贮存条件、药物供应单位,并标明“仅供临床研究使用”字样。根据双盲试验要求,每个药物包装上有统一格式的标签,使模拟剂与原药外观一致,按照“公认有效、同类择优”的原则,本试验采用阳性药品止痛化癥胶囊作为对照。选择止痛化癥胶囊为阳性对照的原因有如下几条:止痛化癥胶囊为已获准上市且在市场上使用多年,其有效性和安全性肯定、明确;其适应证、作用机制与试验药物相似;其给药途径与试验药物相同,便于设盲。

本试验依据《中药品种保护指导原则》临床试验要求,试验的样本数应符合统计学要求,且试验组患者数一般不少于300例,本次试验按照3∶1设置组别,以400例作为该试验样本含量。考虑不超过20%的退出率,总的例数确定为480例,其中试验组360例,对照组120例。通过选择筛查实际入组受试者424例,随机分配进入试验组及对照组,其中试验组入组318例,对照组入组106例。

1.2 诊断标准 卫生部“十一五”规划教材全国高等学校教材供临床医学等专业用《妇产科学》第7版及2010年美国疾病控制中心盆腔炎治疗指南的诊断标准。

1.3 纳入标准 符合西医之盆腔炎性疾病后遗症诊断标准[3];符合中医之痰湿凝滞、气虚血瘀诊断标准;有性生活且年龄在18～50岁月经周期基本规律的女性;本人知情同意,自愿参加药物临床试验。

1.4 排除标准 合并心、肝、肾等器官和系统原发性疾病者;合并各类阴道炎、黏膜下子宫肌瘤、大于3 cm的其他类型子宫肌瘤、继发性痛经及其他疾病引起的相关症状者;合并有神经、精神系统疾病无法配合治疗者;妊娠及哺乳期妇女,近6个月内有生育要求者;近3个月内参加过其他药物临床试验、近1个月内应用过同类药物者;对2种或以上物质过敏,考虑过敏体质者;根据研究者的判断,不适合参加本试验者。

1.5 脱落与剔除标准 对于中途退出试验病例,如缺乏疗效(病情恶化或出现并发症)、违背试验方案(包括依从性差)、失访(包括患者自行退出试验)、被申办者中止等病例均按脱落处理;而对严重违反纳、排病例标准、随机化后未曾用药等病例则予以剔除。

1.6 治疗方法

1.6.1 试验药品及用法、用量 由于试验药与对照药用量不一致,故试验组加服模拟剂1粒,设计如下。对照组:口服止痛化癥胶囊(吉林龙鑫药业有限公司提供,批号:121101、121201、121203)，4粒/次，3次/d。试验组:口服丹黄祛瘀胶囊(吉林龙鑫药业有限公司提供,批号:121101、121201、121203),3粒/次,3次/d;丹黄祛瘀胶囊模拟剂(吉林龙鑫药业有限公司提供,批号:121101、121201、121203),1粒/次，3次/d。4周1个访视点,连续用药8周,用药结束4周后随访(综合疗效为临床痊愈者)。

1.6.2 试验流程 本试验共有4次访视。按时间先后顺序分别为筛选期/基线(-3～0 d,V1)、治疗期1[给药(28±2)d,V2]、治疗期2[给药(56±2)d,V3]、随访期(临床痊愈患者随访,治疗后[(84±2)d,V4]。

1.7 观察指标

1.7.1 安全性评价指标 尿妊娠试验(育龄期女性)、红细胞沉降率;不良反应发生率;生命体征;血、尿及便常规、心电图、肝功五项、肾功两项,疗前正常疗后异常且有临床意义者,应定期复查至随访终点。

1.7.2 疗效指标 主要疗效指标:主要症状消失率及综合疗效、中医证候疗效。次要疗效指标:局部体征疗效。

1.8 疗效判定标准

1.8.1 主要症状消失率及综合疗效判定标准[3]

表1 主要症状消失率及综合疗效判定标准

1.8.2 中医证候疗效判定标准

表2 中医证候疗效判定标准

1.8.3 局部体征疗效判定标准

表3 局部体征疗效判定标准

注:表1、表2、表3中计算公式均采用尼莫地平法:疗效百分数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。有效率以“临床痊愈”+“显效”+“有效”计算。愈显率以“临床痊愈”+“显效”计算

1.9 安全性分析 以描述性统计分析为主。列表描述与安全性有关的实验室检查,描述疗前正常但疗后异常或疗前异常但疗后异常加重的实验室检查及其与试验药物的关系,描述试验期间所有不良事件的种类、严重程度及与试验药物的关系。并比较2组患者不良事件发生率。

1.10 统计学方法 统计采用SAS 9.2软件进行分析。均采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。有效性分析:考虑协变量和多中心效应,协方差分析用于计量资料,CMH卡方检验用于等级资料或计数资料。基础值均衡性分析:针对病例入组时基本人口学特征、生命体征、疗效相关指标等,以说明2组患者基础情况是否可比。

2 结果

2.1 人口统计学基线比较 对年龄、民族、身高、体重、病程、治疗史、过敏史、其他疾病这8个指标进行了组间比较,计算得P值均大于0.05,组间差异没有统计学意义。见表4。

表4 人口学统计学基线比较

2.2 统计分析人群 全分析集(FAS):指尽可能接近意向性分析原则的理想的受试者集(包括所有随机化入组,并至少接受一次治疗的全部受试者)。符合方案集(PPS):所有符合试验治疗方案、依从性好、使用试验药物数量在80%～120%、完成CRF规定填写内容的病例,主要变量可以测定,基线变量没有缺失,没有对试验方案的重大违反。安全集(SS):所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。经盲态数据核查会讨论后本试验共入组受试者424例,其中试验组318例,对照组106例。试验组317例、对照组105例进入FAS集;试验组315例,对照组105例进入PPS集;试验组317例,对照组105例进入SS集。

2.3 治疗结果

2.3.1 主要疗效

2.3.1.1 主要症状消失率及综合疗效 1)FAS结果:经基于中心分层的CMH卡方检验:2组患者的临床痊愈率(11.67% VS 4.76%)差异有统计学意义(P=0.0315),临床痊愈率之差为6.91%,差值的95%置信区间为1.52%～12.30%,下限大于零;2组患者的临床愈显率(56.78% VS 44.76%)差异有统计学意义(P=0.0105),临床愈显率差为12.02%,差值的95%置信区间为1.06%～22.98%,下限大于零;2组患者的临床有效率(91.48% VS 87.62%)差异无统计学意义(P=0.2414)。2)PPS结果:经基于中心分层的CMH卡方检验:2组患者的临床痊愈率(11.75% VS 4.76%)差异有统计学意义(P=0.0315),临床痊愈率之差为6.98%,差值的95%置信区间为1.58%～12.39%,下限大于零;2组患者的临床愈显率(57.14% VS 44.76%)差异有统计学意义(P=0.0103),临床愈显率差为12.38%,差值的95%置信区间为1.41%～23.35%,下限大于零;2组患者的临床有效率(91.43% VS 87.62%)差异无统计学意义(P=0.2495)。FAS集及PPS集分析均表明2组患者疗效的痊愈率及愈显率差异均有统计学意义,试验组优于对照组,2组患者间总有效率差异无统计学意义。见表5。

表5 2组受试者主要症状消失率及综合疗效

2.3.1.2 中医证候疗效 FAS结果:经基于中心分层的CMH卡方检验:2组患者的临床痊愈率(11.99% VS 4.76%)差异有统计学意义(P=0.0269),临床痊愈率之差为7.23%,差值的95%置信区间为1.81%～12.65%,下限大于零;2组的临床愈显率(56.47% VS 44.76%)差异有统计学意义(P=0.0135),临床愈显率差为11.70%,差值的95%置信区间为0.74%～22.67%,下限大于零;2组患者的临床有效率(91.48% VS 87.62%)差异无统计学意义(P=0.2414)。PPS结果:经基于中心分层的CMH卡方检验:2组患者的临床痊愈率(12.06% VS 4.76%)差异有统计学意义(P=0.0267),临床痊愈率之差为7.30%,差值的95%置信区间为1.87%～12.74%,下限大于零;2组患者的临床愈显率(56.83% VS 44.76%)差异有统计学意义(P=0.0132),临床愈显率差为12.06%,差值的95%置信区间为1.09%～23.04%,下限大于零;2组患者的临床有效率(91.43% VS 87.62%)差异无统计学意义(P=0.2491)。FAS集及PPS集分析均表明2组患者疗效的痊愈率及愈显率均有统计学差异,试验组优于对照组,2组间总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 中医证候疗效

2.3.2 次要疗效 局部体征疗效:1)FAS结果:经基于中心分层的CMH卡方检验:2组患者的临床痊愈率(11.99% VS 6.67%)差异无统计学意义(P=0.1109),临床痊愈率之差为5.32%,差值的95%置信区间为-0.64%～11.28%,下限小于零;2组患者的临床愈显率(61.20% VS 50.48%)差异无统计学意义(P=0.0515),临床愈显率差为10.72%,差值的95%置信区间为-0.24%～21.69%,下限大于零;2组患者的临床有效率(92.43% VS 87.62%)差异无统计学意义(P=0.1237)。2)PPS结果:经基于中心分层的CMH卡方检验:2组患者的临床痊愈率(12.06% VS 6.67%)差异无统计学意义(P=0.1101),临床痊愈率之差为5.40%,差值的95%置信区间为-0.58%～11.37%,下限小于零;2组患者的临床愈显率(61.59% VS 50.48%)差异有统计学意义(P=0.0444),临床愈显率差为11.11%,差值的95%置信区间为0.14%～22.08%,下限大于零;2组患者的临床有效率(92.38% VS 87.62%)差异无统计学意义(P=0.1377)。FAS集试验组与对照组间痊愈率、愈显率、有效率差异均无统计学意义;PPS集试验组与对照组间痊愈率及有效率差异均无统计学意义,愈显率试验组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 局部体征疗效

2.3.3 痊愈患者随访情况 本次临床试验中总共42例患者达到了痊愈,试验结束后对综合疗效达到临床痊愈的患者在用药结束4周后进行了随访,其中完成随访37例,失访5例。随访患者中结果显示所有患者未出现明显的复发现象。

2.3.4 安全性分析 通过对血、尿及便常规、心电图、肝功5项、肾功两项等安全性指标进行前后比较分析,丹黄祛瘀胶囊胶囊与止痛化癥胶囊胶囊差异无统计学意义(P>0.05)。安全分析集中总共出现不良事件5例,其中试验组4例,对照组1例,试验组与对照组不良事件发生率分别为为1.27%和0.95%,差异无统计学意义(P=0.799 5>0.05)。5例不良事件中无1例确认与试验药物相关,除1例可疑之外,其他4例均判断为不相关。实验中无严重不良事件发生。

3 讨论

盆腔炎性疾病后遗症是妇科的常见病、多发病,但同时亦是妇科顽症,尤其在育龄期性生活活跃的女性中尤为突出。盆腔炎性疾病后遗症不仅与感染炎性反应有关,而且与机体的免疫功能失调也密不可分[4]。常因治疗不彻底导致其病情反复发作,复发率大约为25%[5]。盆腔炎性疾病后遗症易引起机体盆腔结构发生改变,使内生殖器官与邻近器官黏连、组织纤维化增生以及瘢痕形成等[6],导致子宫肌炎、盆腔腹膜炎、慢性子宫内膜炎、输卵管卵巢炎等[7]。如不有效控制,最终可导致输卵管阻塞,与不孕症有很大的相关性[8]。临床上常表现为慢性盆腔痛、不孕及输卵管妊娠等,且迁延难愈,常给患者生活及工作造成严重的影响[9]。盆腔炎性疾病后遗症还会对女性患者的性功能产生不良影响,不仅有利于患者自身健康,而且还不利于家庭和谐[10]。根据本病的发病特点及临床症状,被列入中医学的“妇人腹痛”“带下病”“热入血室”等范畴,也见于“症瘕”“痛经”的论述中[11]。本病复发率高,治疗周期长,应用抗生素或清热解毒之中药过久,患者免疫功能普遍低下,可表现出气虚的证候,虚久致瘀。其病因主要有气滞、瘀血、湿、虚四大类,其中以瘀血为主要病因[12]。盆腔瘀血,血流循环不畅,西药抗生素治疗疗效不佳,而且不良反应较大,长期使用抗生素又易造成耐药性和菌群失调[13]。现代药理研究发现,丹参、土茯苓、鱼腥草、败酱草均具有较强的抗菌消炎作用,可避免长期应用抗生素带来的不良反应[14]。活血化瘀类药物亦可改善微循环,抑制结缔组织增生、松解黏连,加速炎性反应吸收、组织修复与再生[15]。利湿化瘀类中药可显著提高大鼠血清SOD含量,调节紊乱的氧自由基而利于炎性反应的吸收和消除[16]。故丹黄祛瘀胶囊可促进炎性反应吸收,减轻水肿及组织张力,加快组织修复、促进瘢痕及黏连组织的消散和软化。

本病迁延日久致虚实夹杂,证属本虚标实[17]。丹黄祛瘀胶囊在治疗中紧紧抓住“瘀”和“虚”2个特点,方中君药为党参、黄芪,取其大补宗气,活血行气之功。山药、白术健脾益气,扶助正气以增强机体抵抗力。当归为补血之良药,既能补血又能活血,取其补血不留瘀,活血不伤正之功。有实验表明,益气活血法可启动免疫应答,在整体层面调整机体免疫平衡机制,实现免疫保护反应[18]。冲任损伤是妇科病的主要病位,对于盆腔炎性疾病的治疗,需祛邪兼并扶正,顾护冲任气血[19]。“正气存内,邪不可干”,祛邪不忘扶正,祛邪不伤正。同时湿热之邪,易蕴阻于胞宫冲任之间,气血阻滞不通。加入土茯苓等化湿、清热之品,可燥其湿,化其热,开其瘀,对于湿瘀缠绵有良效[20]。

全方配伍,功在益气活血止痛、化湿开瘀并举,攻补兼施,标本同治,诸症自除。丹黄祛瘀胶囊治疗盆腔炎性疾病后遗症-中医证属气虚血瘀、痰湿凝滞者安全有效,其有效性优效于止痛化癥胶囊。

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ClinicalResearchonDanhuangQuyuCapsuleintheTreatmentofSequeleaofPelvicInflammatoryDiseasefortheProtectionofChineseMateriaMedica

Shang Wei, Zhang Lixin

(TheSecondAffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110034,China)

Objective:To evaluate the safety and effectiveness of Danhuang Quyu Capsule in treating sequelea of pelvic inflammatory disease and to provide clinical test evidence for protection, registration and application of corresponding Chinese materia medica species.MethodsRandom, positive drug paralleled control, double-blind & single, multicenter trials were designed and organized. The total subjects were 424 cases, including 318 cases of treatment group and 106 cases of control group. Patients in the treatment group were treated with 3 Danhuang Quyu Capsules and a simulation agent of Danhuang Quyu Capsule for oral-taking, 3 times per day. Patients in the control group were treated with 4 Zhitong Huazheng Capsules for 3 times per day. Patients in both groups

8-week treatment and were visited once a month. Patients who were cured were followed up 4 weeks after the trial.ResultsIt showed significant difference between the treatment group and the control group on main symptom disappearance rate, curative rate of comprehensive rate and effective rate, and the treatment group was superior to the control group. There was significant difference between the treatment group and the control group in TCM syndrome curative effect, including the curative rate and the effective improvement rate, and the treatment group was better than the control group. For local improvement, the PPS good improvement rate of treatment group was better than that of the control group, with statistically significant difference.ConclusionIt is safe and effective for Danhuang Quyu Capsule to treat sequelea of pelvic inflammatory disease of blood stasis due to qi deficiency syndrome and phlegm-dampness blocking collaterals syndrome. The clinical effect of Danhuang Quyu Capsule is superior to Zhitong Huazheng Capsule.

Danhuang Quyu Capsule; Sequelea of pelvic inflammatory disease; Clinical trial

国家“十二五”重大新药创制项目(2012ZX09303-017)——中药新药临床评价研究技术平台;国家临床重点专科建设项目经费资助;国家中医药管理局临床中药学重点学科;辽宁中医药大学杏林学者青蓝工程

商威(1976.10—),女,硕士,副主任医师,研究方向:中西医结合妇科,E-mail:lnshangwei@163.com

R271.19

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.023

(2016-06-15收稿 责任编辑：王明)