复方苦参注射液联合盐酸羟考酮缓释片治疗癌痛的系统评价*

李德辉 孙春霞 范焕芳

（河北省中医院肿瘤二科，石家庄 050011）

复方苦参注射液联合盐酸羟考酮缓释片治疗癌痛的系统评价*

李德辉 孙春霞△范焕芳△

（河北省中医院肿瘤二科，石家庄 050011）

疼痛是中晚期癌症病人面临的主要痛苦之一，据世界卫生组织(world health organization，WHO)统计，约有超过70%的中晚期癌症病人伴有不同程度的疼痛，极大地影响了癌症病人的生活质量和心理健康[1]。现今癌痛已成为倍受关注的医学、心理和社会问题。缓解癌痛对于改善癌症病人生存质量、延长癌症病人生命具有重要意义。阿片类镇痛药是WHO关于癌症三阶梯镇痛治疗原则的主要药物，盐酸羟考酮缓释片（奥施康定，Oxycontin）是一种新型强效阿片类镇痛剂，其镇痛迅速、高效、持久，是治疗中重度癌痛的主要药物，但该药具有恶心、呕吐、便秘等不良反应，且易成瘾，严重影响了病人生活质量[2]。复方苦参注射液(compound matrine injection, CMI)是由苦参与白土茯苓两药的提取物苦参碱、槐果碱、氧化苦参碱等组成的纯中药制剂[3]，具有解毒止痛、清热利湿、凉血散结之效。复方苦参注射液被广泛应用于各系统脏器癌痛的治疗[4]。迄今，有大量评价复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的有效性和安全性的临床研究，因此，亟需采用系统评价的方法对现有临床研究数据及相关结论进行总结、归纳，以便为指导临床应用和基础研究提供有效证据。并且目前尚无复方苦参注射液联合奥施康定协同发挥镇痛作用的相关系统评价。因此，本研究对应用复方苦参注射液联合奥施康定治疗中晚期癌痛有效性及安全性的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)进行严谨的Meta分析，从循证医学角度进行评价，为其应用提供理论基础和临床依据。

方 法

1.纳入标准

（1）研究对象为经细胞学或病理组织学确诊并伴有癌痛的中晚期恶性肿瘤病人，可清楚地与医务人员描述疼痛情况，无阿片类药物滥用史。（2）研究类型为复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的随机对照试验，公开发表，无论是否使用盲法。（3）有明确的疗效评价标准，至少有一项癌痛相关临床指标，包括治疗后镇痛有效率、生活质量评分、不良反应发生率。（4）文献中干预措施治疗组予奥施康定口服，同时予复方苦参注射液静点，对照组仅予奥施康定口服。

2.排除标准

（1）癌痛与其他疾病引起的疼痛一起研究的试验；（2）治疗措施中联合放疗、化疗或热疗等干预措施的试验；（3）评价术后癌症病人镇痛疗效的试验；（4）文献未设对照组；（5）文献试验设计不严谨；（6）统计方法不恰当；（7）文摘、述评、综述、重复发表的文献。

3.文献来源及检索策略

（1）文献为电子检索，检索的数据库包括Cochrane、PubMed、中国生物医学文献数据库(china biology medicine disc, CBMdisc)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国知网(china national knowledge infrastructure, CNKI)、万方数据库等。检索日期截止至2016年07月10日。（2）中文检索关键词：肿瘤、癌、疼、痛、复方苦参、岩舒注射液、盐酸羟考酮、奥施康定。英文检索关键词：Cancer or tumor or neoplasm；pain；Compound Matrine Injection or Fufangkushen Injection or compound matrine injection or Yanshu injection；根据不同数据库的特征进行综合检索。再筛选出提及“随机对照”、“随机分组”的文献。

4.文献质量评价

由两位研究者独立对每一篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，主要包含基线情况、干预措施、疗效结果等，并交叉核对，如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。采用修改后的Jadad量表进行评分[5]，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

5.统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk, RR)，计量资料采用均数差(mean difference,MD)，各效应量均以95%的可信区间(con fi dence interval, CI)表示。当试验结果的异质性无统计学意义(P＞ 0.05)时，选择固定效应模型，当试验结果的异质性有统计学意义时(P＜ 0.05)，选择随机效应模型。发表性偏倚的检测采用“漏斗图”(funnel plot)进行分析。

结 果

1.纳入研究的特点和质量评价

初检共获得120篇复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的随机对照试验RCT文献，通过阅读筛选，最终有9篇文献纳入本次研究，各文献所纳入的病例数量从54例至300例不等，共纳入997例癌痛病例，均经细胞学或病理学明确诊断为恶性肿瘤，并以疼痛为主要症状。疗效判定标准的描述基本一致，以镇痛有效率、生活质量评分、不良反应发生率作为疗效判定指标。所有纳入研究均提及随机分组，其中1个研究采用盲法随机，1个研究采用随机数字表随机分组；9个研究都交代了治疗组和对照组之间基线资料（年龄、病情、疼痛程度等一般状况）的可比性；2个研究提及中止及退出原因；所有研究均未描述隐藏随机方法。纳入研究中低质量文献7篇（Jadad评分为1～3分），高质量文献2篇（Jadad评分为4分），见表1。

2.镇痛有效率

8篇研究报道了治疗后的镇痛有效率，其中1篇以WHO线段分级法(visual analogue scale, VAS)法评定[13]，5篇用数字分级法(numeric rating scale,NRS)法评定[8～12]，3篇用WHO疼痛程度分级（verbal rating scale, VRS）法评定（结果可合并的有2篇）[6,7,14]，评价方法相近，进行亚组分析和合并统计，结果显示：与单用奥施康定对比，复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的镇痛有效率增加，差异具有统计学意义（RR=1.13，95% CI 1.07～1.19，Z= 4.24，P= 0.03），其中5篇以NRS法作为镇痛效果评定的研究合并的镇痛有效率差异有统计学意义（P＜ 0.0001），2篇以VRS法评定的研究合并的镇痛有效率差异无统计学意义（P= 0.10，见图1）。

3.生活质量评价比较

6篇研究评估了治疗后病人的生活质量，其中2篇[8,11]参照美国威斯康星简明疼痛调查表(brief pain qusetionnaire, BPQ)中文版，记录有关生活质量的项目分数。包括睡眠、食欲、一般活动、情绪、精神状态、生活兴趣及与人交往7个指标进行评价，每个指标0～10分，10分代表最好，0分代表最差，总分为各指标得分之和70分。3篇[7,10,14]以Karnofsky体力状况计分(karnofsky performance status, KPS)标准评定（其中1篇比较治疗前后KPS评分的差值，1篇比较KPS评分值，1篇将KPS评分变化分为提高、稳定、降低三个等级）。1篇[6]以评估肿瘤病人的睡眠、食欲、日常活动、精神状态及与人交往5项生活质量指标，采用1～5数字评分法，5分为最好，1分为最差。5项指标总分为25分，＞ 15分代表生活质量良好，≤15分代表生活质量差。同一结局指标的相同测量方法采用标准均数差(standard mean difference, SMD)合并，BPQ中文版记录有关生活质量的项目分数合并结果表明：复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的病人生活质量评分高于仅予奥施康定治疗的病人，差异有统计学意义（SMD = 9.57，95% CI 0.60-18.54,Z=2.09，P= 0.04，见图2）。

4.恶心呕吐发生率

4篇文献[6,8,9,11]报告了发生恶心、呕吐病例数，合并统计结果显示：复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的恶心、呕吐发生率，与仅予奥施康定治疗比较，差异有统计学意义（RR= 0.62，95% CI 0.39-0.98，Z= 2.04，P= 0.04），提示复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛，可减少奥施康定不良反应恶心、呕吐的发生率（见图3）。

5.便秘发生率

5篇文献[6,8～11]报告了发生便秘病例数，统计结果显示：复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的便秘发生率，与仅予奥施康定治疗比较，差异无统计学意义(RR= 0.73，95% CI 0.51-1.03，Z= 1.78，P= 0.08)，提示复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛不能减少便秘的发生（见图4）。

6.其他不良反应

蔡智慧[9]报告复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛组（治疗组）的嗜睡发生率为2.3%，仅予奥施康定治疗癌痛组（对照组）的嗜睡发生率为2.4%，两者比较，差异无统计学意义；对照组头晕的发生率为2.4%，治疗组未发生头晕的不良反应，两者比较，差异无统计学意义。符颖[8]报告治疗组出现了3例排尿困难，对照组出现了4例；治疗组14例出现了腹部不适，对照组出现腹部不适13例。

表1 纳入文献特征及质量评价

图1 复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛患者有效率的Meta分析

图2 复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛患者生活质量评分的Meta分析

图3 两组患者恶心呕吐发生率的Meta分析

图4 两组患者便秘发生率的Meta分析

7.发表偏倚

发表偏倚一直是Meta分析中存在的问题之一，它是指阳性结果的研究容易得到发表的倾向，通过观察主要结局指标止痛有效率的漏斗图分析结果，提示可能存在发表偏倚而夸大复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的疗效（见图5）。

讨 论

据全球肿瘤流行病统计数据显示[15]，2012年全球新发恶性肿瘤病例约有1.41千万，约死于恶性肿瘤病例约820万，其中57%的恶性肿瘤病例与65%的恶性肿瘤死亡病例来自发展中国家。癌痛是由于恶性肿瘤病人晚期瘤体明显肿大、组织坏死、侵蚀等造成富含神经的被膜、神经纤维、血管等严重压迫、损害与刺激，而出现剧烈的、难以忍受的、刺激性疼痛，其是恶性肿瘤晚期的主要症状之一。癌痛的治疗方法虽有多种，但国内外多年的临床经验认为，药物治疗仍是控制癌痛最常用、最有效的方法。WHO三阶梯癌痛治疗方案已成为一个国际上广泛接受的癌痛药物治疗方法，其中阿片类药物是控制癌痛的一类主要药物，奥施康定是中重度癌痛常用的强阿片类镇痛药物，其由羟吗啡酮和去甲羟考酮在0位去甲基化而得，其镇痛效果分别是前两者的10倍和100倍，可使大部分癌痛得到控制，但常伴有恶心、呕吐、便秘、嗜睡、头晕、呼吸抑制等副作用。复方苦参注射液是由苦参与白土茯苓两种药物的提取物制成的纯中药制剂，主要成分为苦参碱、槐果碱、氧化苦参碱等。现代研究表明[16]，该药对肿瘤具有良好的抑制作用，可缩小肿瘤大小，并改善疼痛、出血、发热、乏力等症状，配合放化疗可减毒增效、抑制肿瘤生长，提高临床抗肿瘤疗效。动物实验表明[17]复方苦参注射液中的氧化苦参碱、苦参碱等多种抗癌活性成分可减少中枢NO产生和影响Ca2+内流，抑制中枢对疼痛的反应，同时具有扩张血管、改善脏器缺血、抗炎止痛的功效，可多方位减轻或消除疼痛。

图5 发表偏倚

本研究通过对纳入的9篇文献进行Meta分析，结果显示：与单纯用奥施康定治疗癌痛比较，复方苦参注射液联合奥施康定的镇痛有效率增加，病人生活质量提高，恶心呕吐等不良反应发生率降低。从而我们认为复方苦参注射液协同奥施康定在治疗癌痛方面，优于单纯使用奥施康定。但由于本研究所纳入的高质量文献较少，结果还需更多高质量文献证实。希望今后研究严格按照随机对照试验要求进行设计，开展多中心、大样本研究，以便得出确切的疗效，为进一步证明复方苦参注射液联合奥施康定治疗癌痛的优越性提供证据。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.014

国家自然科学基金项目（编号：81603412）；河北省中医药管理局科研计划项目（编号：2015104，2017163）

△通讯作者 孙春霞schx1975@163.com；范焕芳fhf701024@163.com