他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征的疗效观察

舒峤+谭菲+黄亮桦+彭娟

【摘要】 目的：研究分析他克莫司治療老年激素抵抗型肾病综合征的临床疗效。方法：选取本院2015年5月-2016年5月收治的96例老年激素抵抗型肾病综合征患者，随采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组48例，对照组在常规治疗的基础上联合使用环磷酰胺治疗，试验组在常规治疗的基础上联合使用他克莫司治疗。比较两组患者治疗前后总胆固醇、24 h尿蛋白、血浆白蛋白、干扰素γ（INF-γ）、白介素2（IL-2）、白介素13（IL-13）水平，并比较两组患者治疗总有效率及复发率。结果：两组患者治疗前总胆固醇、24 h尿蛋白、血浆白蛋白、INF-γ、IL-2、IL-13水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），经治疗后两组患者胆固醇、24 h尿蛋白、血浆白蛋白、INF-γ、IL-2、IL-13水平均优于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；而试验组患者总胆固醇、24 h尿蛋白、白蛋白、INF-γ、IL-2、IL-13水平改善情况优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；试验组治疗总有效率93.75%，复发率4.17%，优于对照组的治疗总有效率70.83%，复发率18.75%，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：相比于环磷酰胺，他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征可以抑制机体自身免疫反应，减轻蛋白尿症，显著改善肾病综合征的临床症状，降低复发率，是一种安全可靠的疗法，值得推广应用。

【关键词】 他克莫司； 老年激素抵抗型肾病综合征； 临床疗效

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of Tacrolimus in the treatment of senile hormone-resistant nephrotic syndrome.Method：From May 2015 to May 2016，96 cases of elderly patients with steroid-resistant nephrotic syndrome treated in our hospital were selected as the study objects，and divided into experimental group and control group according to the random number table method，the control group adopted Cyclophosphamide treatment on the basis of conventional treatment，the experimental group adopted Tacrolimus treatment on the basis of conventional treatment.The levels of total cholesterol，24-hour urine protein，plasma albumin，interferon-γ（INF-γ），interleukin-2（IL-2） and interleukin-13（IL-13），efficiency and recurrence rate were compared between the two groups at before and after treatment.Result：Before the treatment，the levels of total cholesterol，24-hour urine protein，plasma albumin，INF-γ，IL-2 and IL-13 were significant differences between the two groups（P>0.05）.After treatment，the levels of cholesterol，24-hour urine protein，plasma albumin，INF-γ，IL-2 and IL-13 of two groups were all better than those before treatment（P<0.05）.The total effective rate of the experimental group was 93.75%，the recurrence rate of the experimental group was 4.17%，which were better than those of the control groups 70.83% and 18.75%，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Compared with Cyclophosphamide，Tacrolimus treatment for elderly steroid-resistant nephrotic syndrome，can inhibit the autoimmune response，reduce proteinuria，improve the clinical symptoms of nephrotic syndrome significantly，decrease the recurrence rate，which is a safe and reliable therapy，and worthy of promotion and application.

【Key words】 Tacrolimus； Senile steroid-resistant nephrotic syndrome； Clinical efficacy

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.20.013endprint

老年肾病综合征是临床上较为常见的一种疾病，多表现为高蛋白尿、高脂血症等症状。常见的类型为原发性肾小球病变引发的肾病综合征，约占此类疾病的80%以上，严重威胁着老年人的健康[1]。肾病综合征的常规治疗多采用糖皮质激素进行治疗，多数患者的反应较为敏感，因此若在早期使用糖皮质激素治疗一般可在短期内缓解或者痊愈，疗效较为理想[2]。但是有部分患者由于自身遗传因素或者治疗中后期容易出现激素依赖，导致原发性的肾病综合征发展成激素抵抗型肾病综合征（steroid-resistant nephritic syndrome，SRNS），对此类疾病临床上治疗多使用钙调蛋白抑制剂，环孢素A是一种常见的钙调蛋白抑制剂，但是较强的免疫抑制作用及较严重的肾脏损害作用限制了其应用，目前临床上以肾脏毒性较小的他克莫司进行替代治疗，可以达到较为理想的疗效[3]。选取本院2015年5月-2016年5月收治的96例老年激素抵抗型肾病综合征的患者为研究对象，采用对比研究的方法，分析他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征的临床疗效，取得了满意的成效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年5月-2016年5月收治的96例老年激素抵抗型肾病综合征患者，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组48例，对照组中男29例，女19例，年龄58～81岁，平均（67.5±7.3）岁，病程1～4.5年，平均（3.5±0.8）年，其中系膜增生性肾炎患者17例，微小病变型患者14例，局灶节段性肾小球硬化10例，膜性肾病患者7例；试验组中男27例，女21例，年龄57～82岁，平均（68.1±8.2）岁，病程1～4.7年，平均（3.6±0.8）年，其中系膜增生性肾炎患者15例，微小病变型患者13例，局灶节段性肾小球硬化11例，膜性肾病9例。两组患者年龄、性别、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，病人及家属知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）均符合肾病综合征诊断标准，血浆白蛋白低于30 g/L，尿蛋白大于3.5 g/d，高脂血症，伴有水肿；（2）经泼尼松龙治疗12周无效；（3）知晓并自愿签署知情同意书。排除标准：（1）合并血栓、高凝血、激素应用不合理的患者；（2）患有精神病无法配合治疗的患者；（3）研究过程中退出无法继续研究的患者[4-5]。

1.3 治疗方法 两组患者首先均采取常规基础治疗方法进行治疗，根据相应的症状进行抗凝、降脂治疗，并给予泼尼松（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020675）1 mg/kg，每2天一次，持续一周后，药量减少至20 mg/次，持续4周后逐渐减量直至停药。对照组在常规基础疗法的基础上联合使用注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药科技股份有限公司，国药准字H32020857）0.2 g用20 mL 0.9%氯化钠注射液稀释，静脉注射，每2天一次。连续治疗12个月为一疗程。试验组在常规基础治疗的基础上联合使用他克莫司胶囊（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084386）口服治疗，初次给予剂量为0.1 mg/kg，每天分别于饭前1 h、饭后2 h分两次口服，跟踪监测血药浓度，并合理调整用药剂量，确保患者体内血药浓度维持在5～10 μg/L[6]。连续治疗12个月为一疗程，

1.4 观察指标与疗效评价标准 比较两组患者治疗前后总胆固醇、24 h尿蛋白、白蛋白、干扰素γ（INF-γ）白介素2（IL-2）、白介素13（IL-13）水平，并比较两组患者治疗总有效率及复发率。疗效评定标准：（1）完全缓解：肾脏功能恢复至正常，水肿完全消失，血浆白蛋白>35 g/L，尿蛋白<0.3 g/L；（2）部分缓解：肾脏功能基本恢复，水肿基本消失，血浆白蛋白在30～35 g/L，尿蛋白在3～3.5 g/L；（3）无效：肾脏功能无好转甚至恶化，水肿未消失，血浆白蛋白<30 g/L，尿蛋白>3.5 g/L。总有效=完全缓解+部分缓解。复发是指患者肾脏功能及水肿已改善，尿蛋白及血浆白蛋白水平有所改善后，短期再次出现尿蛋白>3.5 g/L，血浆白蛋白<30 g/L的情况[7-8]。

1.5 统计学处理 采用SPSS 11.5软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意義。

2 结果

2.1 两组疗效及复发情况比较 试验组治疗总有效率（93.75%）高于对照组（70.83%），差异有统计学意义（P<0.05）；而试验组2例患者复发，复发率为4.17%，对照组9例复发，复发率为18.75%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者各炎性因子的血清浓度比较 治疗前两组患者INF-γ、IL-2、IL-13水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者INF-γ、IL-2、IL-13水平均有明显改善，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；试验组患者在治疗1、4、8周时INF-γ、IL-2水平均低于对照组，IL-13水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者总胆固醇、24 h尿蛋白、白蛋白比较 治疗前两组患者总胆固醇、24 h尿蛋白、白蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；经治疗后两组患者总胆固醇、24 h尿蛋白、白蛋白水平均较治疗前改善，差异均有统计学意义（P<0.05）；试验组患者在治疗1、4、8周时白蛋白水平均高于对照组同期，而总胆固醇、24 h尿蛋白水平均低于对照组同期，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

老年肾病综合征是一种自身免疫性疾病，病理学表现为局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎。诱因众多，主要诱因为肾小球基膜通透性增加，临床多表现为低蛋白血症、蛋白尿、水肿等，对患者的生命健康及生活质量造成了严重影响[9]。当肾炎处于急性期时，肾小球膜性或者系膜性出现炎症反应，激活自身免疫系统，Th1、Th2辅助细胞分泌多种免疫活性的炎性因子进入血液，主要有干扰素γ（INF-γ）、白介素2（IL-2）、白介素13（IL-13）等，激活其他亚型的Th辅助细胞，从而辅助细胞毒T细胞分化，调节和驱动机体的免疫反应，加重肾小球的损伤[10-12]。当肾病综合征患者出现激素抵抗时，炎性因子逐渐释放，激活机体的免疫应答反应，Th1/Th2失去平衡，逐渐恶化。肾病综合征最佳的治疗效果为蛋白尿、感染、各种并发症消失，但是老年肾病综合征患者若治疗4周后各临床指标仍无改善，尿蛋白仍然为阳性，则极有可能发展成为终末期肾病[13-14]。endprint

他克莫司是链霉菌属的菌群的发酵产物，属于二十三元大环内酯类的抗生素，其治疗机制主要通过抑制IL-2生成及释放，从而抑制淋巴细胞的产生，阻碍免疫细胞的激活，降低T淋巴细胞杀伤病原体的能力，显著抑制机体自身的免疫反应，降低炎症反应对肾小球的损伤，改善蛋白尿，降低24 h尿蛋白及总胆固醇水平，升高血浆白蛋白水平，缓解各临床症状[15-16]。免疫抑制作用比环孢素A强约100倍，具有强效的免疫抑制作用[17]。有研究表明在治疗前IL-2 与INF-γ血清中水平显著升高，IL-13血清中水平则显著降低，Th1/Th2失去平衡，向Th1倾斜，而在使用他克莫司治疗后，患者IL-2与INF-γ血清中水平显著降低，而IL-13血清中水平则显著升高，从而纠正了Th1/Th2平衡，这证实了他克莫司可以抑制T细胞的产生，从而影响B细胞与抗体的生成，抑制机体的免疫应答反应[18-19]。此外他克莫司还具有缓解尿蛋白，保护肾功能的作用。他克莫司虽然疗效显著，但是也具有升高血压、代谢异常、胃肠道反应等不良反应，而且此类患者一般病情较为严重，多合用其他药物，进一步增加了不良反应的发生率，因此临床应用时应该加强监测血药浓度，预防严重不良反应的发生[20-21]。

本研究中在常规治疗基础上联合使用他克莫司的试验组患者在治疗1、4、8周时INF-γ、IL-2水平均均低于对照组，而IL-13水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；试验组患者在治疗1、4、8周时白蛋白水平均高于对照组，而总胆固醇、24 h尿蛋白水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；同时试验组治疗总有效率（93.75%）高于对照组（70.83%），试验组复发率（4.17%）低于对照组（18.75%），差异均有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征可以显著减轻蛋白尿症，明显改善肾病综合征的临床症状，且复发率低，是一种安全可靠的疗法，值得推广应用。

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